引用本文： 孙功鹏, 易佐慧子, 郑红梅, 陈长征. 双眼他莫昔芬视网膜病变多模式影像检查一例. 中华眼底病杂志, 2021, 37(1): 61-63. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190916-00290 复制
患者女，51岁。因双眼视物模糊1个月余2019年5月7日至武汉大学人民医院眼科中心就诊。既往乳腺癌手术后4年；手术后行放射治疗和化学药物治疗，并口服他莫昔芬（20 mg/d）、槐耳颗粒4年，华蟾素片6个月。否认其他全身病史；家族史无特殊。眼部检查：右眼视力0.5，左眼视力0.6；均不能矫正。右眼、左眼眼压分别为20、21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。双眼眼前节除晶状体轻度混浊外，其余未见明显异常。眼底检查，双眼视盘正常，中心凹可见视网膜内散在黄白色点状结晶样物质沉积（图1）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼黄斑中心凹部分神经上皮层呈弱反射性空腔样改变，外界膜和椭圆体带中断，反射不清，结晶样物质呈点状强反射信号（图2A，2B）。眼底自身荧光（FAF）检查，双眼黄斑区小片状稍强自身荧光（图2C，2D）。荧光素眼底血管造影（FFA）检查，双眼早期黄斑区点状强荧光，晚期黄斑区弥漫性强荧光（图3）。OCT血管成像（OCTA）检查，双眼视网膜浅层血管分布稀疏，血管间隙增大，周围存在小片血流缺失区域（图4A，4B），部分区域血流密度降低（图4C，4D）；视网膜深层中心凹无血管区周围血管分布稀疏，血管间隙增大，部分血管扩张（图4E，4F）。临床诊断：双眼他莫昔芬视网膜病变。
图1
他莫昔芬视网膜病变患者双眼彩色眼底像。1A、1B分别示右眼、左眼，双眼视盘正常，中心凹可见视网膜内散在黄白色点状结晶样物质沉积
图2
他莫昔芬视网膜病变患者双眼光相干断层扫描（OCT）、眼底自身荧光（FAF）像。2A、2B分别示右眼、左眼OCT像。左图为扫描部位和方向；右图为检查结果。双眼黄斑中心凹部分神经上皮层呈弱反射性空腔样改变，外界膜和椭圆体带中断，反射不清，结晶样物质呈点状强反射信号。2C、2D分别示右眼、左眼FAF像，双眼黄斑区小片状强自身荧光
图3
他莫昔芬视网膜病变患者双眼荧光素眼底血管造影像。3A、3B分别示右眼、左眼早期像，双眼黄斑区点状强荧光；3C、3D分别示右眼、左眼晚期像，双眼黄斑区弥漫性强荧光，轻微荧光素渗漏
图4
他莫昔芬视网膜病变患者双眼光相干断层扫描血管成像图。4A、4B分别示右眼、左眼视网膜浅层，双眼血管分布稀疏，血管间隙增大，周围存在小片血流缺失区域；4C、4D分别示右眼、左眼视网膜浅层，双眼中心凹无血管区外深蓝色区域血流密度显著降低；4E、4F分别示右眼、左眼视网膜深层，中心凹无血管区周围血管分布稀疏，血管间隙增大，部分血管扩张
讨论 他莫昔芬是一种非甾体类选择性雌激素受体拮抗剂，辅助治疗雌激素受体阳性的乳腺癌患者。1978年有学者首次报道使用大剂量他莫昔芬导致眼部毒性[1]。但低剂量（20 mg/d）他莫昔芬也可发生眼部毒性，发生率约为6.3%～12.0%[2]。他莫昔芬眼毒性发生率可能随剂量累积而增加，安全累积剂量目前尚无统一定论。他莫昔芬眼毒性表现为视网膜病变、角膜病变、白内障及视神经炎[3]。视网膜病变包括视网膜结晶样物质沉积伴或不伴黄斑囊样水肿，中心凹下弱反射空腔样改变及椭圆体带中断[4]。他莫昔芬视网膜病变发生的确切机制尚不清楚。研究表明他莫昔芬可能诱导RPE细胞和光感受器细胞的坏死和凋亡，同时对Müller细胞有一定毒性[5-6]。Müller细胞结构破坏和功能障碍可能导致黄斑色素减少，并与神经纤维层萎缩和中心凹下空腔形成相关[7-8]。本例患者临床表现与眼底检查结果均支持他莫昔芬视网膜病变诊断。
本例患者多模式影像检查发现，眼底黄斑区黄白色点状结晶样物质沉积；OCT清晰显示结晶样沉积物所在视网膜层次，并观察到中心凹下弱反射性空腔样改变及椭圆体带中断；FFA早期点状强荧光，晚期弥漫性强荧光。FAF中，黄斑区小片稍强荧光，中心凹正常弱荧光缺失，可能反映黄斑区色素的丢失[4]。OCTA可以安全、无创、快捷地显示视网膜和脉络膜微血管系统，分层呈现浅层血管丛、深层血管丛图像，其凭借分辨率高的优点可清晰观察血管的微小异常改变，并能够量化血管分布。目前国内尚无使用OCTA观察他莫昔芬视网膜病变的报道。本例患者OCTA图像显示双眼视网膜浅层及深层血管丛血管分布稀疏，血管间隙增大，浅层部分区域血管缺失，血流密度降低，部分深层血管扩张，与国外报道结果较为一致[9]。
结晶样物质沉积分布于黄斑周围可能与黄斑区血流量较高有关。视网膜血管网的稀疏和扩张可能是结晶样物质沉积阻塞微血管或他莫昔芬直接损伤细胞所致[10]。滞留于视网膜深层毛细血管末端的结晶样沉积物可能阻塞毛细血管，导致视网膜低灌注。同时，该药物的两亲性可能利于其进入溶酶体通过氧化应激直接损伤细胞。眼底彩色照相、OCT与OCTA联合应用结合患者用药史可以为他莫昔芬视网膜病变正确高效的诊断提供帮助。
本病需与Sjogren-Larsson综合征及黄斑毛细血管扩张症2型相鉴别。Sjogren-Larsson综合征起病早，多存在痉挛性麻痹、智力发育不全及皮肤鱼鳞癣样改变[11]。他莫昔芬视网膜病变患者则常无其他系统病变。他莫昔芬视网膜病变与黄斑毛细血管扩张症2型在影像学表现上存在众多相似，鉴别较为困难，两种疾病可能存在类似的发病机制。可结合他莫昔芬用药史、造影晚期无明显渗漏等表现进行鉴别[9, 12-13]。
他莫昔芬的长期治疗可以有效降低乳腺癌复发和转移[14]，他莫昔芬视网膜病变的发生概率也可能随疗程的延长进一步提升，临床需要密切关注他莫昔芬累积后的眼部毒性。此外，他莫昔芬的视网膜毒性即使停药后也不可逆转，目前尚未报道有效的治疗方案[15]。因此患者在行他莫昔芬的治疗中应定期随访，早期发现，早期治疗，防止视力损害进一步发展。
患者女，51岁。因双眼视物模糊1个月余2019年5月7日至武汉大学人民医院眼科中心就诊。既往乳腺癌手术后4年；手术后行放射治疗和化学药物治疗，并口服他莫昔芬（20 mg/d）、槐耳颗粒4年，华蟾素片6个月。否认其他全身病史；家族史无特殊。眼部检查：右眼视力0.5，左眼视力0.6；均不能矫正。右眼、左眼眼压分别为20、21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。双眼眼前节除晶状体轻度混浊外，其余未见明显异常。眼底检查，双眼视盘正常，中心凹可见视网膜内散在黄白色点状结晶样物质沉积（图1）。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼黄斑中心凹部分神经上皮层呈弱反射性空腔样改变，外界膜和椭圆体带中断，反射不清，结晶样物质呈点状强反射信号（图2A，2B）。眼底自身荧光（FAF）检查，双眼黄斑区小片状稍强自身荧光（图2C，2D）。荧光素眼底血管造影（FFA）检查，双眼早期黄斑区点状强荧光，晚期黄斑区弥漫性强荧光（图3）。OCT血管成像（OCTA）检查，双眼视网膜浅层血管分布稀疏，血管间隙增大，周围存在小片血流缺失区域（图4A，4B），部分区域血流密度降低（图4C，4D）；视网膜深层中心凹无血管区周围血管分布稀疏，血管间隙增大，部分血管扩张（图4E，4F）。临床诊断：双眼他莫昔芬视网膜病变。
图1
他莫昔芬视网膜病变患者双眼彩色眼底像。1A、1B分别示右眼、左眼，双眼视盘正常，中心凹可见视网膜内散在黄白色点状结晶样物质沉积
图2
他莫昔芬视网膜病变患者双眼光相干断层扫描（OCT）、眼底自身荧光（FAF）像。2A、2B分别示右眼、左眼OCT像。左图为扫描部位和方向；右图为检查结果。双眼黄斑中心凹部分神经上皮层呈弱反射性空腔样改变，外界膜和椭圆体带中断，反射不清，结晶样物质呈点状强反射信号。2C、2D分别示右眼、左眼FAF像，双眼黄斑区小片状强自身荧光
图3
他莫昔芬视网膜病变患者双眼荧光素眼底血管造影像。3A、3B分别示右眼、左眼早期像，双眼黄斑区点状强荧光；3C、3D分别示右眼、左眼晚期像，双眼黄斑区弥漫性强荧光，轻微荧光素渗漏
图4
他莫昔芬视网膜病变患者双眼光相干断层扫描血管成像图。4A、4B分别示右眼、左眼视网膜浅层，双眼血管分布稀疏，血管间隙增大，周围存在小片血流缺失区域；4C、4D分别示右眼、左眼视网膜浅层，双眼中心凹无血管区外深蓝色区域血流密度显著降低；4E、4F分别示右眼、左眼视网膜深层，中心凹无血管区周围血管分布稀疏，血管间隙增大，部分血管扩张
讨论 他莫昔芬是一种非甾体类选择性雌激素受体拮抗剂，辅助治疗雌激素受体阳性的乳腺癌患者。1978年有学者首次报道使用大剂量他莫昔芬导致眼部毒性[1]。但低剂量（20 mg/d）他莫昔芬也可发生眼部毒性，发生率约为6.3%～12.0%[2]。他莫昔芬眼毒性发生率可能随剂量累积而增加，安全累积剂量目前尚无统一定论。他莫昔芬眼毒性表现为视网膜病变、角膜病变、白内障及视神经炎[3]。视网膜病变包括视网膜结晶样物质沉积伴或不伴黄斑囊样水肿，中心凹下弱反射空腔样改变及椭圆体带中断[4]。他莫昔芬视网膜病变发生的确切机制尚不清楚。研究表明他莫昔芬可能诱导RPE细胞和光感受器细胞的坏死和凋亡，同时对Müller细胞有一定毒性[5-6]。Müller细胞结构破坏和功能障碍可能导致黄斑色素减少，并与神经纤维层萎缩和中心凹下空腔形成相关[7-8]。本例患者临床表现与眼底检查结果均支持他莫昔芬视网膜病变诊断。
本例患者多模式影像检查发现，眼底黄斑区黄白色点状结晶样物质沉积；OCT清晰显示结晶样沉积物所在视网膜层次，并观察到中心凹下弱反射性空腔样改变及椭圆体带中断；FFA早期点状强荧光，晚期弥漫性强荧光。FAF中，黄斑区小片稍强荧光，中心凹正常弱荧光缺失，可能反映黄斑区色素的丢失[4]。OCTA可以安全、无创、快捷地显示视网膜和脉络膜微血管系统，分层呈现浅层血管丛、深层血管丛图像，其凭借分辨率高的优点可清晰观察血管的微小异常改变，并能够量化血管分布。目前国内尚无使用OCTA观察他莫昔芬视网膜病变的报道。本例患者OCTA图像显示双眼视网膜浅层及深层血管丛血管分布稀疏，血管间隙增大，浅层部分区域血管缺失，血流密度降低，部分深层血管扩张，与国外报道结果较为一致[9]。
结晶样物质沉积分布于黄斑周围可能与黄斑区血流量较高有关。视网膜血管网的稀疏和扩张可能是结晶样物质沉积阻塞微血管或他莫昔芬直接损伤细胞所致[10]。滞留于视网膜深层毛细血管末端的结晶样沉积物可能阻塞毛细血管，导致视网膜低灌注。同时，该药物的两亲性可能利于其进入溶酶体通过氧化应激直接损伤细胞。眼底彩色照相、OCT与OCTA联合应用结合患者用药史可以为他莫昔芬视网膜病变正确高效的诊断提供帮助。
本病需与Sjogren-Larsson综合征及黄斑毛细血管扩张症2型相鉴别。Sjogren-Larsson综合征起病早，多存在痉挛性麻痹、智力发育不全及皮肤鱼鳞癣样改变[11]。他莫昔芬视网膜病变患者则常无其他系统病变。他莫昔芬视网膜病变与黄斑毛细血管扩张症2型在影像学表现上存在众多相似，鉴别较为困难，两种疾病可能存在类似的发病机制。可结合他莫昔芬用药史、造影晚期无明显渗漏等表现进行鉴别[9, 12-13]。
他莫昔芬的长期治疗可以有效降低乳腺癌复发和转移[14]，他莫昔芬视网膜病变的发生概率也可能随疗程的延长进一步提升，临床需要密切关注他莫昔芬累积后的眼部毒性。此外，他莫昔芬的视网膜毒性即使停药后也不可逆转，目前尚未报道有效的治疗方案[15]。因此患者在行他莫昔芬的治疗中应定期随访，早期发现，早期治疗，防止视力损害进一步发展。
