引用本文： 马俊苓, 高琦, 刘鸽, 韩梅, 田秀英, 郑军. 超早产儿早产儿视网膜病变的发病情况及危险因素分析. 中华眼底病杂志, 2021, 37(1): 40-46. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20191011-00325 复制
早产儿视网膜病变（ROP）是发生在早产儿和低体重儿的眼部视网膜血管增生性疾病，是导致视力损害和失明的主要原因之一[1]。早产是ROP最重要的危险因素，而孕周小于28周的超早产儿（EPI）发生ROP的风险更高[2-3]。随着围产医学的发展和新生儿救治技术的进步，越来越多的EPI得以存活，对这类患儿ROP的评估和管理越来越重要。目前在国外一些管理水平较高的新生儿重症监护病房（NICU），大多数ROP患儿发生在孕周＜28周和出生体重＜1000 g的早产儿[4-5]。瑞典一项研究针对2008年至2017年10年间胎龄≤30周的7249例早产儿进行ROP筛查，结果显示患有ROP的早产儿中78.5%孕周＜28周，而接受治疗的患儿中97.0%孕周＜28周[6]。而目前国内相关研究报道较少。为此，我们回顾分析了2011年至2018年8年间天津市中心妇产科医院NICU救治存活EPI的ROP筛查结果，观察其ROP和重症ROP的发生情况及临床特点，并分析重症ROP的危险因素。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性研究。本研究通过天津市中心妇产科医院伦理委员会审批（批准号：2019KY003）。所有接受筛查的EPI监护人均告知筛查风险及注意事项，并签属书面知情同意书。
2011年1月1日至2018年12月31日天津市中心妇产科医院NICU收治的孕周＜28周的EPI 385例，除外眼科筛查前死亡、严重先天性异常或染色体畸变及失访的婴儿85例，最终300例纳入本研究。记录EPI临床资料：（1）基本资料，包括出生孕周（GA）、出生体重（BW）、性别、胎数（单胎或多胎）、分娩地点（本院或外院）、分娩方式（顺产或剖宫产）、产前使用激素、Apgar 1 min评分（≤3分）、是否助孕（IVF）；（2）母亲妊娠期病史，如糖尿病、高血压、早破水、绒毛膜羊膜炎（CA）；（3）EPI住院治疗情况及并发症，包括新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）、有创机械通气（MV）、吸氧（≥10 d）、晚发败血症（LOS）、颅内出血（IVH）、脑室旁白质软化（PVL）、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、支气管肺发育不良（BPD）、输血。
所有受检儿首次筛查时间为出生后4周或纠正胎龄31周，筛查间隔、干预时间均按照《早产儿视网膜病变筛查指南》[7]要求进行，直至随访终止。受检儿于检查前2 h禁食，检查前30 min～l h使用0.5%复方托吡卡胺滴眼液滴眼，每次1～2滴，间隔5～10 min，共3次，检查前3～5 min盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉。筛查医生为天津市眼科医院经验丰富的眼底病专家，采用双目间接检眼镜及RetCam Ⅱ（美国Clarity Medical Systems公司）进行眼底检查，受检儿出院后继续到门诊接受同一医生的随访。将每位受检儿随访过程中出现的最严重ROP记为该受检儿的最终筛查结果，双眼非对称者记录其发病严重侧的筛查结果。
依据ROP国际分类标准对ROP进行分期[8]。重症ROP定义为需要治疗的ROP[9]。胎龄定义为产科通过妊娠早期超声、产科检查以及产科病史评估的胎龄，如果产科胎龄与NICU新生儿胎龄评估差异大于2周，使用New Ballard评分[10]。母亲高血压：母亲患有高血压相关疾病，包括高血压、妊娠期高血压、子痫前期、子痫及溶血、肝酶升高和血小板减少综合征[10]。母亲糖尿病：包括糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病[11]。胎膜早破：婴儿出生前18 h的胎膜破裂。CA由母亲医疗记录定义，证明羊膜囊和液体（羊膜炎）或子宫壁（子宫内膜炎）的感染[10]。EPI并发症[12-14]：（1）BPD，纠正胎龄36周仍需要供氧；（2）IVH，根据头颅B型超声检查结果判断，Ⅲ度IVH指脑室内出血伴脑室扩大，Ⅳ度IVH指脑室内出血伴脑室周围出血性梗死；（3）PVL，经超声或MRI诊断，表现为脑室周围脑白质出现囊腔样改变；（4）NEC，Bell分期≥Ⅱ期；（5）LOS，出生72 h后血培养阳性的败血症或血培养阴性的临床败血症。
回顾分析8年间EPI ROP总体发生率、重症率以及第一、二阶段即2011年1月1日至2014年12月31日和2015年1月1日至2018年12月31日ROP发生率、重症率的变化情况。将300例EPI分为非ROP及轻症ROP组、重症ROP组，比较两组各项指标的差异，分析重症ROP的危险因素。
采用SPSS19.0软件进行统计学分析。计数资料采用频数及率描述，计量资料采用均数±标准差（
）表示。两组间计数资料比较采用χ2检验（T＜1者采用Fisher检验），计量资料组间比较采用独立样本t检验。采用logistic回归分析筛选重症ROP的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
300例EPI中，男性177例（59.0%），女性123例（41.0%）；剖宫产36例（12.0%），阴道分娩264例（88.0%）；多胎104例（34.7%），其中3例（1.0%）为三胞胎，单胎196例（65.3%）；IVF 113例（37.7%）。BW为510～1550 g，平均BW为（993.3±178.7）g。GA为23+2～28周，平均GA为（26.7±1.8）周。205例（381只眼）诊断为ROP，ROP总体发生率为68.3%。其中，Ⅰ期116例（56.6%），Ⅱ期57例（27.8%），Ⅲ期32例（15.6%），无Ⅳ期和Ⅴ期患者。合并附加病变30例（14.6%），急进性后部型ROP 2例（1.0%），阈值期和阈值前期1型57例（27.8%）。需要治疗的重症ROP 59例（19.7%），分别进行激光光凝、玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，其中12例（20.3%，12/59）需要二次治疗。
2011年至2018年，EPI筛查人数逐年增加，由2011年的13例增加到2018年的56例（图1）。其ROP发生率波动在53.8%～72.6%之间，重症ROP发生率波动在12.9%～30.8%之间（图2）。8年间ROP发生率、重症率比较，差异无统计学意义（χ2=3.998、4.257，P=0.780、0.750）。2015年以后，小胎龄、低体重的EPI明显增多。第二阶段GA＜26周以及BW＜750 g的EPI均较第一阶段明显增多，差异有统计学意义（χ2=6.891、5.433，P=0.009、0.020）。第二阶段EPI的平均孕周较第一阶段减小，差异有统计学意义（t=2.243，P=0.026）。第二阶段EPI的平均BW低于第一阶段，但差异无统计学意义（t=1.428，P=0.154）。第二阶段EPI的ROP发病率略高于第一阶段，重症率略低于第一阶段，但差异均无统计学意义（χ2=1.069、1.723，P=0.301、0.189）（表1）。
图1
2011年至2018年筛查的超早产儿例数及小胎龄、低体重例数。GA：出生孕周；BW：出生体重
表1
第一、二阶段超早产儿临床资料比较
图2
2011年至2018年筛查的超早产儿早产儿视网膜病变（ROP）、重症ROP发病率比较
随着GA和BW增加，EPI的ROP发生率和重症ROP发生率明显降低。GA 27周时的ROP发生率和重症ROP发生率较GA 23周时明显降低，差异均有统计学意义（χ2=52.391、44.521，P=0.000、0.000）；BW≥1250 g的ROP发生率和重症ROP发生率较BW＜750 g明显降低，差异有统计学意义（χ2=43.772、26.138，P=0.000、0.000）（表2，3）。
表2
不同出生孕周超早产儿的早产儿视网膜病变（ROP）、重症ROP发生率比较[例数（%）]
表3
不同出生体重超早产儿的早产儿视网膜病变（ROP）、重症ROP发生率比较[例数（%）]
单因素方差分析结果显示，GA、BW、外院转入、IVF、母亲CA、LOS、NEC、BPD是重症ROP的危险因素（P＜0.05）；而性别、剖宫产、多胎、Apgar 1 min≤3分、促肺成熟、吸氧≥10 d、MV、母亲妊娠期病史如糖尿病、高血压、早破水、婴儿RDS、IVH（Ⅲ、Ⅳ）/PVL、输血等不是重症ROP的危险因素（P＞0.05）（表4）。
表4
重症早产儿视网膜病变（ROP）危险因素的单因素方差分析结果
将以上筛选出的重症ROP危险因素以及吸氧≥10 d、MV进行二元logistic回归分析，GA赋值为GA＜27周=1、GA=27周（27+0～27+6）=2；BW赋值为BW＜1000 g=1、BW≥1000 g=2；外院转入、IVF、CA、吸氧≥10 d、MV、LOS、NEC、BPD、赋值均为“无”为0，“有”为1。结果显示，GA＜27周（β=－2.584，P=0.032）、CA（β=－0.935，P=0.038）和BPD（β=－1.432，P=0.001）是重症ROP的独立危险因素（表5）。
表5
重症早产儿视网膜病变危险因素的二元logistic回归分析结果
3 讨论
近年来随着社会经济的发展、围产期医疗条件和水平的提高，特别是NICU救治技术包括通气技术和静脉营养的进步，提高了EPI的存活率，越来越多的GA＜28周的EPI救治成功[3, 15]。我院2011年至2018年NICU救治存活的EPI人数逐年增加，由2011年的13例增加到2018年的56例；由第一阶段（2011年至2014年）的86例增加到第二阶段（2015年至2018年）的214例。小GA（＜26周）、低BW（＜750 g）的EPI增加明显，GA＜26周的EPI由第一阶段的6例（7.0%）增加到2第二阶段的41例（19.2%）；BW＜750 g的EPI由第一阶段的1例（1.2%）增加到第二阶段的18例（8.4%）；第二阶段EPI的平均GA和平均BW均低于第一阶段，两个阶段平均GA差异有统计学意义，而平均BW差异无统计学意义。可见第二阶段有ROP及重症ROP风险的EPI数量较第一阶段明显增多，ROP发病率由第一阶段的64.0%升至第二阶段的70.1%，而重症ROP发病率由24.4%降至17.8%，但二者均无统计学意义。该结果和国内外文献报道结果基本一致[16-19]。深圳地区一项回顾性研究显示，10年期间GA＜28周的EPI由第一阶段（2004年至2008年）的50例增加到第二阶段（2009年至2013年）的158例；ROP发生率由62.0%升至69.99%，而重症ROP发生率由50.0%降至32.91%，第二阶段重症ROP发病率较第一阶段明显下降[19]。美国一项研究发现，1986年至2013年近30年NICU收治的BW＜1251 g的早产儿平均BW由954 g降低到864 g，平均GA由28周降低至27周，但ROP发生率和重症ROP发生率维持稳定并没有增加[16]。其原因可能与近年来产>科、儿科救治技术的进步有关，主要受益于以下因素：（1）产前使用激素，期待分娩方案以及密切监测早产；（2）NICU更好地用氧监护和呼吸支持以及母乳喂养的增加[16, 20]。
EPI由于视网膜发育极不成熟，发生ROP的风险远高于一般早产儿，且重症ROP发生率高[19, 21-23]。本研究结果显示，EPI ROP总体发生率为68.3%（205/300），重症ROP发生率为 19.7%（59/300），明显高于一般早产儿的10%～20%和3%～10%[19, 21-23]。因社会经济状况和NICU救治技术的差异，EPI ROP的发生率在全球范围内有所不同，国内相关报道较少，多为单中心小样本报道。林冰纯和连朝辉[24]报道，深圳地区2006年至2014年救治存活的122例GA＜28周的EPI ROP筛查结果显示，ROP发生率和重症率分别为52.5%和20.5%，其ROP发生率低于本研究的68.3%，而重症ROP发生率和本研究基本一致。这可能和NICU收治的EPI的构成有关，本研究300例EPI平均GA为（26.7±1.8）周，中位数27周，平均BW为（993.3±178.7）均低于深圳地区报道的GA中位数27周+2和平均BW（1 001.4±142.6）g；但本研究时间晚于深圳地区研究，说明近年来我国围产医学和新生儿救治水平正在迅速发展和提高。美国多中心研究结果显示，EPI ROP发生率和重症ROP发生率分别为64%和14%[25]；加拿大为64.7%和11.6%[26]；土耳其为70.7%和16.6%[27]；日本为70.6%和15.7%[28]。本研究EPI ROP发生率和重症ROP发生率和国外报道基本一致，但国外NICU小GA（＜26周）的EPI比例较高（＞40%）[25-26, 28]。本研究则以GA 26周和27周的EPI为主，GA＜26周的EPI较少（15.7%），NICU救治水平还有提升的空间。
ROP是一种多种因素综合作用而导致的视网膜疾病，严重者可导致失明。本研究单因素方差分析结果显示，GA、BW、外院转入、IVF、母亲CA、LOS、NEC、BPD是重症ROP的危险因素；多因素logistic回归分析结果显示，GA、母亲CA和BPD是重症ROP的独立危险因素。GA是重症ROP最重要的危险因素，主要与出生时视网膜神经和血管发育不成熟有关[1, 4, 17, 29]。母亲CA是发生ROP的危险因素，与重症ROP相关[30-32]。炎症细胞因子可能直接影响视网膜血管生成或增加发育中的视网膜对氧气的敏感性；感染所致的循环不稳定和血氧饱和度的波动可能影响视网膜灌注，导致视网膜损伤加重；CA是早产的主要危险因素，CA在ROP发病机制中的部分作用可能是通过其作为极早产的致病因素而介导的。
本研究结果显示，BPD是重症ROP的独立危险因素；重症ROP组BPD的发病率为59.3%，明显高于非ROP及轻症ROP组的18.5%。研究认为，BPD与ROP有共同的发病机制，二者均与血管生成信号通路功能障碍有关[4]。许多治疗BPD的方法，如氧气、机械通气与更高的ROP发病率和严重程度有关[12, 33]。
综上所述，EPI ROP发生率高，近1/5发展为重症ROP，胎龄小（GA＜27周）、母亲CA和BPD是EPI发生重症ROP的独立危险因素。随着国内EPI存活率的不断提高，ROP作为一种可防控的致盲性疾病越来越受到重视，早期识别并对该类人群的及时筛查和治疗是预防ROP失明的重要措施。由于本研究是单中心小样本的研究，仅能反映本NICU的EPI ROP和重症ROP的发生情况和临床特点，其结果有待今后多中心、大样本的研究加以验证。
早产儿视网膜病变（ROP）是发生在早产儿和低体重儿的眼部视网膜血管增生性疾病，是导致视力损害和失明的主要原因之一[1]。早产是ROP最重要的危险因素，而孕周小于28周的超早产儿（EPI）发生ROP的风险更高[2-3]。随着围产医学的发展和新生儿救治技术的进步，越来越多的EPI得以存活，对这类患儿ROP的评估和管理越来越重要。目前在国外一些管理水平较高的新生儿重症监护病房（NICU），大多数ROP患儿发生在孕周＜28周和出生体重＜1000 g的早产儿[4-5]。瑞典一项研究针对2008年至2017年10年间胎龄≤30周的7249例早产儿进行ROP筛查，结果显示患有ROP的早产儿中78.5%孕周＜28周，而接受治疗的患儿中97.0%孕周＜28周[6]。而目前国内相关研究报道较少。为此，我们回顾分析了2011年至2018年8年间天津市中心妇产科医院NICU救治存活EPI的ROP筛查结果，观察其ROP和重症ROP的发生情况及临床特点，并分析重症ROP的危险因素。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性研究。本研究通过天津市中心妇产科医院伦理委员会审批（批准号：2019KY003）。所有接受筛查的EPI监护人均告知筛查风险及注意事项，并签属书面知情同意书。
2011年1月1日至2018年12月31日天津市中心妇产科医院NICU收治的孕周＜28周的EPI 385例，除外眼科筛查前死亡、严重先天性异常或染色体畸变及失访的婴儿85例，最终300例纳入本研究。记录EPI临床资料：（1）基本资料，包括出生孕周（GA）、出生体重（BW）、性别、胎数（单胎或多胎）、分娩地点（本院或外院）、分娩方式（顺产或剖宫产）、产前使用激素、Apgar 1 min评分（≤3分）、是否助孕（IVF）；（2）母亲妊娠期病史，如糖尿病、高血压、早破水、绒毛膜羊膜炎（CA）；（3）EPI住院治疗情况及并发症，包括新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）、有创机械通气（MV）、吸氧（≥10 d）、晚发败血症（LOS）、颅内出血（IVH）、脑室旁白质软化（PVL）、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、支气管肺发育不良（BPD）、输血。
所有受检儿首次筛查时间为出生后4周或纠正胎龄31周，筛查间隔、干预时间均按照《早产儿视网膜病变筛查指南》[7]要求进行，直至随访终止。受检儿于检查前2 h禁食，检查前30 min～l h使用0.5%复方托吡卡胺滴眼液滴眼，每次1～2滴，间隔5～10 min，共3次，检查前3～5 min盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉。筛查医生为天津市眼科医院经验丰富的眼底病专家，采用双目间接检眼镜及RetCam Ⅱ（美国Clarity Medical Systems公司）进行眼底检查，受检儿出院后继续到门诊接受同一医生的随访。将每位受检儿随访过程中出现的最严重ROP记为该受检儿的最终筛查结果，双眼非对称者记录其发病严重侧的筛查结果。
依据ROP国际分类标准对ROP进行分期[8]。重症ROP定义为需要治疗的ROP[9]。胎龄定义为产科通过妊娠早期超声、产科检查以及产科病史评估的胎龄，如果产科胎龄与NICU新生儿胎龄评估差异大于2周，使用New Ballard评分[10]。母亲高血压：母亲患有高血压相关疾病，包括高血压、妊娠期高血压、子痫前期、子痫及溶血、肝酶升高和血小板减少综合征[10]。母亲糖尿病：包括糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病[11]。胎膜早破：婴儿出生前18 h的胎膜破裂。CA由母亲医疗记录定义，证明羊膜囊和液体（羊膜炎）或子宫壁（子宫内膜炎）的感染[10]。EPI并发症[12-14]：（1）BPD，纠正胎龄36周仍需要供氧；（2）IVH，根据头颅B型超声检查结果判断，Ⅲ度IVH指脑室内出血伴脑室扩大，Ⅳ度IVH指脑室内出血伴脑室周围出血性梗死；（3）PVL，经超声或MRI诊断，表现为脑室周围脑白质出现囊腔样改变；（4）NEC，Bell分期≥Ⅱ期；（5）LOS，出生72 h后血培养阳性的败血症或血培养阴性的临床败血症。
回顾分析8年间EPI ROP总体发生率、重症率以及第一、二阶段即2011年1月1日至2014年12月31日和2015年1月1日至2018年12月31日ROP发生率、重症率的变化情况。将300例EPI分为非ROP及轻症ROP组、重症ROP组，比较两组各项指标的差异，分析重症ROP的危险因素。
采用SPSS19.0软件进行统计学分析。计数资料采用频数及率描述，计量资料采用均数±标准差（）表示。两组间计数资料比较采用χ2检验（T＜1者采用Fisher检验），计量资料组间比较采用独立样本t检验。采用logistic回归分析筛选重症ROP的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
300例EPI中，男性177例（59.0%），女性123例（41.0%）；剖宫产36例（12.0%），阴道分娩264例（88.0%）；多胎104例（34.7%），其中3例（1.0%）为三胞胎，单胎196例（65.3%）；IVF 113例（37.7%）。BW为510～1550 g，平均BW为（993.3±178.7）g。GA为23+2～28周，平均GA为（26.7±1.8）周。205例（381只眼）诊断为ROP，ROP总体发生率为68.3%。其中，Ⅰ期116例（56.6%），Ⅱ期57例（27.8%），Ⅲ期32例（15.6%），无Ⅳ期和Ⅴ期患者。合并附加病变30例（14.6%），急进性后部型ROP 2例（1.0%），阈值期和阈值前期1型57例（27.8%）。需要治疗的重症ROP 59例（19.7%），分别进行激光光凝、玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗，其中12例（20.3%，12/59）需要二次治疗。
2011年至2018年，EPI筛查人数逐年增加，由2011年的13例增加到2018年的56例（图1）。其ROP发生率波动在53.8%～72.6%之间，重症ROP发生率波动在12.9%～30.8%之间（图2）。8年间ROP发生率、重症率比较，差异无统计学意义（χ2=3.998、4.257，P=0.780、0.750）。2015年以后，小胎龄、低体重的EPI明显增多。第二阶段GA＜26周以及BW＜750 g的EPI均较第一阶段明显增多，差异有统计学意义（χ2=6.891、5.433，P=0.009、0.020）。第二阶段EPI的平均孕周较第一阶段减小，差异有统计学意义（t=2.243，P=0.026）。第二阶段EPI的平均BW低于第一阶段，但差异无统计学意义（t=1.428，P=0.154）。第二阶段EPI的ROP发病率略高于第一阶段，重症率略低于第一阶段，但差异均无统计学意义（χ2=1.069、1.723，P=0.301、0.189）（表1）。
图1
2011年至2018年筛查的超早产儿例数及小胎龄、低体重例数。GA：出生孕周；BW：出生体重
表1
第一、二阶段超早产儿临床资料比较
图2
2011年至2018年筛查的超早产儿早产儿视网膜病变（ROP）、重症ROP发病率比较
随着GA和BW增加，EPI的ROP发生率和重症ROP发生率明显降低。GA 27周时的ROP发生率和重症ROP发生率较GA 23周时明显降低，差异均有统计学意义（χ2=52.391、44.521，P=0.000、0.000）；BW≥1250 g的ROP发生率和重症ROP发生率较BW＜750 g明显降低，差异有统计学意义（χ2=43.772、26.138，P=0.000、0.000）（表2，3）。
表2
不同出生孕周超早产儿的早产儿视网膜病变（ROP）、重症ROP发生率比较[例数（%）]
表3
不同出生体重超早产儿的早产儿视网膜病变（ROP）、重症ROP发生率比较[例数（%）]
单因素方差分析结果显示，GA、BW、外院转入、IVF、母亲CA、LOS、NEC、BPD是重症ROP的危险因素（P＜0.05）；而性别、剖宫产、多胎、Apgar 1 min≤3分、促肺成熟、吸氧≥10 d、MV、母亲妊娠期病史如糖尿病、高血压、早破水、婴儿RDS、IVH（Ⅲ、Ⅳ）/PVL、输血等不是重症ROP的危险因素（P＞0.05）（表4）。
表4
重症早产儿视网膜病变（ROP）危险因素的单因素方差分析结果
将以上筛选出的重症ROP危险因素以及吸氧≥10 d、MV进行二元logistic回归分析，GA赋值为GA＜27周=1、GA=27周（27+0～27+6）=2；BW赋值为BW＜1000 g=1、BW≥1000 g=2；外院转入、IVF、CA、吸氧≥10 d、MV、LOS、NEC、BPD、赋值均为“无”为0，“有”为1。结果显示，GA＜27周（β=－2.584，P=0.032）、CA（β=－0.935，P=0.038）和BPD（β=－1.432，P=0.001）是重症ROP的独立危险因素（表5）。
表5
重症早产儿视网膜病变危险因素的二元logistic回归分析结果
3 讨论
近年来随着社会经济的发展、围产期医疗条件和水平的提高，特别是NICU救治技术包括通气技术和静脉营养的进步，提高了EPI的存活率，越来越多的GA＜28周的EPI救治成功[3, 15]。我院2011年至2018年NICU救治存活的EPI人数逐年增加，由2011年的13例增加到2018年的56例；由第一阶段（2011年至2014年）的86例增加到第二阶段（2015年至2018年）的214例。小GA（＜26周）、低BW（＜750 g）的EPI增加明显，GA＜26周的EPI由第一阶段的6例（7.0%）增加到2第二阶段的41例（19.2%）；BW＜750 g的EPI由第一阶段的1例（1.2%）增加到第二阶段的18例（8.4%）；第二阶段EPI的平均GA和平均BW均低于第一阶段，两个阶段平均GA差异有统计学意义，而平均BW差异无统计学意义。可见第二阶段有ROP及重症ROP风险的EPI数量较第一阶段明显增多，ROP发病率由第一阶段的64.0%升至第二阶段的70.1%，而重症ROP发病率由24.4%降至17.8%，但二者均无统计学意义。该结果和国内外文献报道结果基本一致[16-19]。深圳地区一项回顾性研究显示，10年期间GA＜28周的EPI由第一阶段（2004年至2008年）的50例增加到第二阶段（2009年至2013年）的158例；ROP发生率由62.0%升至69.99%，而重症ROP发生率由50.0%降至32.91%，第二阶段重症ROP发病率较第一阶段明显下降[19]。美国一项研究发现，1986年至2013年近30年NICU收治的BW＜1251 g的早产儿平均BW由954 g降低到864 g，平均GA由28周降低至27周，但ROP发生率和重症ROP发生率维持稳定并没有增加[16]。其原因可能与近年来产>科、儿科救治技术的进步有关，主要受益于以下因素：（1）产前使用激素，期待分娩方案以及密切监测早产；（2）NICU更好地用氧监护和呼吸支持以及母乳喂养的增加[16, 20]。
EPI由于视网膜发育极不成熟，发生ROP的风险远高于一般早产儿，且重症ROP发生率高[19, 21-23]。本研究结果显示，EPI ROP总体发生率为68.3%（205/300），重症ROP发生率为 19.7%（59/300），明显高于一般早产儿的10%～20%和3%～10%[19, 21-23]。因社会经济状况和NICU救治技术的差异，EPI ROP的发生率在全球范围内有所不同，国内相关报道较少，多为单中心小样本报道。林冰纯和连朝辉[24]报道，深圳地区2006年至2014年救治存活的122例GA＜28周的EPI ROP筛查结果显示，ROP发生率和重症率分别为52.5%和20.5%，其ROP发生率低于本研究的68.3%，而重症ROP发生率和本研究基本一致。这可能和NICU收治的EPI的构成有关，本研究300例EPI平均GA为（26.7±1.8）周，中位数27周，平均BW为（993.3±178.7）均低于深圳地区报道的GA中位数27周+2和平均BW（1 001.4±142.6）g；但本研究时间晚于深圳地区研究，说明近年来我国围产医学和新生儿救治水平正在迅速发展和提高。美国多中心研究结果显示，EPI ROP发生率和重症ROP发生率分别为64%和14%[25]；加拿大为64.7%和11.6%[26]；土耳其为70.7%和16.6%[27]；日本为70.6%和15.7%[28]。本研究EPI ROP发生率和重症ROP发生率和国外报道基本一致，但国外NICU小GA（＜26周）的EPI比例较高（＞40%）[25-26, 28]。本研究则以GA 26周和27周的EPI为主，GA＜26周的EPI较少（15.7%），NICU救治水平还有提升的空间。
ROP是一种多种因素综合作用而导致的视网膜疾病，严重者可导致失明。本研究单因素方差分析结果显示，GA、BW、外院转入、IVF、母亲CA、LOS、NEC、BPD是重症ROP的危险因素；多因素logistic回归分析结果显示，GA、母亲CA和BPD是重症ROP的独立危险因素。GA是重症ROP最重要的危险因素，主要与出生时视网膜神经和血管发育不成熟有关[1, 4, 17, 29]。母亲CA是发生ROP的危险因素，与重症ROP相关[30-32]。炎症细胞因子可能直接影响视网膜血管生成或增加发育中的视网膜对氧气的敏感性；感染所致的循环不稳定和血氧饱和度的波动可能影响视网膜灌注，导致视网膜损伤加重；CA是早产的主要危险因素，CA在ROP发病机制中的部分作用可能是通过其作为极早产的致病因素而介导的。
本研究结果显示，BPD是重症ROP的独立危险因素；重症ROP组BPD的发病率为59.3%，明显高于非ROP及轻症ROP组的18.5%。研究认为，BPD与ROP有共同的发病机制，二者均与血管生成信号通路功能障碍有关[4]。许多治疗BPD的方法，如氧气、机械通气与更高的ROP发病率和严重程度有关[12, 33]。
综上所述，EPI ROP发生率高，近1/5发展为重症ROP，胎龄小（GA＜27周）、母亲CA和BPD是EPI发生重症ROP的独立危险因素。随着国内EPI存活率的不断提高，ROP作为一种可防控的致盲性疾病越来越受到重视，早期识别并对该类人群的及时筛查和治疗是预防ROP失明的重要措施。由于本研究是单中心小样本的研究，仅能反映本NICU的EPI ROP和重症ROP的发生情况和临床特点，其结果有待今后多中心、大样本的研究加以验证。
