引用本文： 刘堃, 王雯秋, 冯竞仰, 孙健, 孙晓东. Wolfram综合征一例. 中华眼底病杂志, 2020, 36(11): 892-894. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20191011-00327 复制
患者男，16岁。因双眼视力差于2019年8月到上海市第一人民医院眼科就诊。追问病史，患者9岁时（2012年8月）曾因双眼视力下降2年首次就诊于我院眼科。当时眼科检查：右眼屈光度+0.5 D，左眼屈光度－1.0 D，双眼BCVA 0.4。非接触眼压计测得右眼眼压22.6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼眼压18.7 mmHg。色觉及眼前节检查正常。眼底检查，双眼C/D约为0.5，视盘苍白，黄斑区未见异常（图1）。OCT检查，双眼视盘视网膜神经纤维层（RNFL）萎缩（图2），黄斑区未见异常。VEP检查结果正常。因不能配合，未行ERG及FFA检查。予以短期糖皮质激素治疗，无明显改善。当时门诊医生拟诊“双眼Leber遗传性视神经病变（LHON）?”。2013年7月随访，患者双眼BCVA 0.4。2016年8月患者自觉视力下降，右眼屈光度+1.25 D，BCVA 0.15；左眼屈光度－1.25 D，BCVA 0.1。2019年8月患者双眼视力进一步下降，BCVA均为0.05。OCT检查，视盘周围RNFL厚度显著降低（图3），黄斑区无明显异常。
图1
患者2012年8月初次就诊时双眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。可见视盘萎缩，颜色苍白，视盘血管纤细，黄斑区未见异常
图2
患者2012年8月初次就诊时双眼OCT检测像。2A示右眼；2B示左眼。双眼视盘RNFL萎缩
图3
患者2019年8月就诊时双眼OCT检测像。3A示右眼；3B示左眼。视盘周围RNFL厚度显著降低
本次就诊再次详细询问患者病史。其足月顺产，父母身体健康，属姨表兄妹近亲婚配。否认孕期放射线接触史、药物过敏史。患者7年前因血糖升高就诊于外院内分泌遗传代谢科。2015年发病时禁食后测得血糖18.9 mmol/L，抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛素抗体、抗胰岛细胞抗体均为阴性。外院首次诊断为“1型糖尿病”，予以胰岛素皮下注射治疗，目前血糖控制平稳。耳鼻喉科听力检测提示左耳高频听力下降，右耳听力正常，听觉诱发电位检查结果正常。泌尿系B型超声检查示双侧输尿管全程轻度增宽，逆行尿路造影提示残余尿多，无明显膀胱输尿管反流。其父亲诉患者近1年来易怒且记忆功能减退明显，尚未出现癫痫、抽搐等其他神经系统症状。采用二代测序技术对患者进行全外显子检测及Sanger验证，发现其WFS1 c.443G＞A，p.Cys148Tyr纯和突变（图4），该突变位点为新错义突变。采用PolyPhen-2软件对其进行分析，该突变对Wolframin蛋白功能很可能造成损伤。根据患儿临床表现及基因型，诊断：Wolfram综合征。
图4
患者Sanger测序图。可见WFS1 c.443G＞A，p.Cys148Tyr纯和突变（黑箭）
讨论 Wolfram综合征是一种罕见的遗传性疾病，发病率为1/100 000～1/770 000；其特征为青少年型糖尿病（100.00%）、尿崩症（52.80%）、视神经萎缩（96.70%）、听力丧失（59.00%）和神经变性（17.09%）[1-2]。致病基因可包括WFS1、Cisd2等。WFS1基因编码定位于ER的跨膜蛋白Wolframin，在维持ER稳态（包括钙调节、氧化还原调节、ER应激信号传导和细胞死亡）中起着至关重要的作用[3]。针对猴子和小鼠视网膜进行的实验研究表明，WFS1在RGC、内核层细胞、光感受器细胞和视神经近端的神经胶质细胞中均有表达[4-5]。在WFS1突变大鼠中，RGC中ER应激增加导致神经元变性，且其随着年龄的增长而恶化[6]。
Wolfram综合征患者眼部除了视神经萎缩表现之外，部分患者可有视野缺损、色盲，少数患者合并有白内障及视网膜色素变性[7]。以眼科首诊的青少年患者，如存在不明原因的视神经萎缩，应对患者进行全面的鉴别诊断。本例患者发病隐匿，无明显眼痛、眼球转动痛、对糖皮质激素治疗不敏感，可排除视神经炎及球后视神经炎。头颅MRI未见明显异常，可排除颅内压迫性病变。否认长期药物服用史、否认中毒史，可排除中毒性视神经病变。遗传性视神经病变中最为常见的是LHON。LHON为线粒体遗传性疾病，青少年男性多见，双眼先后发病，发病早期视盘鼻侧充血水肿，颞下方神经纤维束可变薄，晚期视盘萎缩，颜色苍白，视力预后差；但患者母亲否认家族中其他亲属有相同病史。考虑患者父母有明确的近亲婚配史，患者存在遗传性视神经病变的可能较大，因此对患者进行了全基因外显子测序，结果显示WFS1纯和突变，明确了患者的基因诊断。结合患者存在多系统发病的临床表现，包括视神经萎缩、1型糖尿病、听力下降、肾脏异常等，符合Wolfram综合征的诊断标准。
Wolfram综合征患者通常发病年龄小，起病隐匿，早期无明显临床症状。本例患者仅有眼部视力下降的首诊表现，其家长未能意识到严重性；又因就诊年龄偏小，对于部分眼科检查不能配合，而其他系统发病时间存在一定间隔；加之目前对于Wolfram综合征的认识不足，临床医生对其的诊治经验有限，导致诊断困难。
Wolfram综合征患者预后较差，约60%的患者在35岁前死亡，且主要死于严重的神经疾病[1]。当患者出现神经及精神系统表现，如共济失调、肌痉挛、躁狂、抑郁、器质性脑病综合征等，往往预示病情恶化，进入终末期，最终由于脑萎缩继发的呼吸衰竭死亡[8]。患者如能获得早期及时诊断，对于预防多器官并发症、改善患者生存预后有着十分重要的意义。
视神经萎缩导致视力丧失是Wolfram综合征的一个重要特征，也是患者可能最先发现的症状。因此眼科医生接诊患有严重双侧视神经萎缩的年轻患者时应警惕Wolfram综合征的可能，特别是糖皮质激素治疗效果不佳时，应对患者进行详细的病史查询，尽早完善基因及相关生化检查，结合患者体格、实验室及影像学检查，对病情的综合判断，寻找诊断线索，及早明确病因，制定合理有效的诊疗计划。对于已经确诊的Wolfman综合征患者强烈建议每年进行一次全面的眼科检查，包括视力、色觉、检眼镜、视野和OCT检查，视网膜厚度降低被证明可作为观察本疾病进展的生物标志物之一[9]。
国内外尚无明确的治疗手段可以延缓或逆转Wolfram综合征的进展，但临床监测和针对性支持治疗可以帮助减轻患者的痛苦并改善其生活质量。对于视力较差者，可以采用低视力辅助设备，如智能手机和平板电脑，或放大镜和语音系统上的图像放大来改善患者的视觉质量。Bababeygy等[10]发现，艾地苯醌对于延缓视神经萎缩的进展是有益的，但尚未通过大规模临床研究得到证实。Lu等[11]和Urano[12]研究证明，钙离子依赖蛋白酶可以预防Wolfram综合征患者皮肤细胞来源的多能干细胞诱导分化的神经祖细胞的凋亡，改善诱导的β细胞功能。尽管目前生物治疗还有许多技术难题有待解决，但相信随着对WFS1基因表达调控机制的了解以及生物治疗技术的不断更新进步，终将找到Wolfram综合征的有效治疗手段。
患者男，16岁。因双眼视力差于2019年8月到上海市第一人民医院眼科就诊。追问病史，患者9岁时（2012年8月）曾因双眼视力下降2年首次就诊于我院眼科。当时眼科检查：右眼屈光度+0.5 D，左眼屈光度－1.0 D，双眼BCVA 0.4。非接触眼压计测得右眼眼压22.6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼眼压18.7 mmHg。色觉及眼前节检查正常。眼底检查，双眼C/D约为0.5，视盘苍白，黄斑区未见异常（图1）。OCT检查，双眼视盘视网膜神经纤维层（RNFL）萎缩（图2），黄斑区未见异常。VEP检查结果正常。因不能配合，未行ERG及FFA检查。予以短期糖皮质激素治疗，无明显改善。当时门诊医生拟诊“双眼Leber遗传性视神经病变（LHON）?”。2013年7月随访，患者双眼BCVA 0.4。2016年8月患者自觉视力下降，右眼屈光度+1.25 D，BCVA 0.15；左眼屈光度－1.25 D，BCVA 0.1。2019年8月患者双眼视力进一步下降，BCVA均为0.05。OCT检查，视盘周围RNFL厚度显著降低（图3），黄斑区无明显异常。
图1
患者2012年8月初次就诊时双眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。可见视盘萎缩，颜色苍白，视盘血管纤细，黄斑区未见异常
图2
患者2012年8月初次就诊时双眼OCT检测像。2A示右眼；2B示左眼。双眼视盘RNFL萎缩
图3
患者2019年8月就诊时双眼OCT检测像。3A示右眼；3B示左眼。视盘周围RNFL厚度显著降低
本次就诊再次详细询问患者病史。其足月顺产，父母身体健康，属姨表兄妹近亲婚配。否认孕期放射线接触史、药物过敏史。患者7年前因血糖升高就诊于外院内分泌遗传代谢科。2015年发病时禁食后测得血糖18.9 mmol/L，抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛素抗体、抗胰岛细胞抗体均为阴性。外院首次诊断为“1型糖尿病”，予以胰岛素皮下注射治疗，目前血糖控制平稳。耳鼻喉科听力检测提示左耳高频听力下降，右耳听力正常，听觉诱发电位检查结果正常。泌尿系B型超声检查示双侧输尿管全程轻度增宽，逆行尿路造影提示残余尿多，无明显膀胱输尿管反流。其父亲诉患者近1年来易怒且记忆功能减退明显，尚未出现癫痫、抽搐等其他神经系统症状。采用二代测序技术对患者进行全外显子检测及Sanger验证，发现其WFS1 c.443G＞A，p.Cys148Tyr纯和突变（图4），该突变位点为新错义突变。采用PolyPhen-2软件对其进行分析，该突变对Wolframin蛋白功能很可能造成损伤。根据患儿临床表现及基因型，诊断：Wolfram综合征。
图4
患者Sanger测序图。可见WFS1 c.443G＞A，p.Cys148Tyr纯和突变（黑箭）
讨论 Wolfram综合征是一种罕见的遗传性疾病，发病率为1/100 000～1/770 000；其特征为青少年型糖尿病（100.00%）、尿崩症（52.80%）、视神经萎缩（96.70%）、听力丧失（59.00%）和神经变性（17.09%）[1-2]。致病基因可包括WFS1、Cisd2等。WFS1基因编码定位于ER的跨膜蛋白Wolframin，在维持ER稳态（包括钙调节、氧化还原调节、ER应激信号传导和细胞死亡）中起着至关重要的作用[3]。针对猴子和小鼠视网膜进行的实验研究表明，WFS1在RGC、内核层细胞、光感受器细胞和视神经近端的神经胶质细胞中均有表达[4-5]。在WFS1突变大鼠中，RGC中ER应激增加导致神经元变性，且其随着年龄的增长而恶化[6]。
Wolfram综合征患者眼部除了视神经萎缩表现之外，部分患者可有视野缺损、色盲，少数患者合并有白内障及视网膜色素变性[7]。以眼科首诊的青少年患者，如存在不明原因的视神经萎缩，应对患者进行全面的鉴别诊断。本例患者发病隐匿，无明显眼痛、眼球转动痛、对糖皮质激素治疗不敏感，可排除视神经炎及球后视神经炎。头颅MRI未见明显异常，可排除颅内压迫性病变。否认长期药物服用史、否认中毒史，可排除中毒性视神经病变。遗传性视神经病变中最为常见的是LHON。LHON为线粒体遗传性疾病，青少年男性多见，双眼先后发病，发病早期视盘鼻侧充血水肿，颞下方神经纤维束可变薄，晚期视盘萎缩，颜色苍白，视力预后差；但患者母亲否认家族中其他亲属有相同病史。考虑患者父母有明确的近亲婚配史，患者存在遗传性视神经病变的可能较大，因此对患者进行了全基因外显子测序，结果显示WFS1纯和突变，明确了患者的基因诊断。结合患者存在多系统发病的临床表现，包括视神经萎缩、1型糖尿病、听力下降、肾脏异常等，符合Wolfram综合征的诊断标准。
Wolfram综合征患者通常发病年龄小，起病隐匿，早期无明显临床症状。本例患者仅有眼部视力下降的首诊表现，其家长未能意识到严重性；又因就诊年龄偏小，对于部分眼科检查不能配合，而其他系统发病时间存在一定间隔；加之目前对于Wolfram综合征的认识不足，临床医生对其的诊治经验有限，导致诊断困难。
Wolfram综合征患者预后较差，约60%的患者在35岁前死亡，且主要死于严重的神经疾病[1]。当患者出现神经及精神系统表现，如共济失调、肌痉挛、躁狂、抑郁、器质性脑病综合征等，往往预示病情恶化，进入终末期，最终由于脑萎缩继发的呼吸衰竭死亡[8]。患者如能获得早期及时诊断，对于预防多器官并发症、改善患者生存预后有着十分重要的意义。
视神经萎缩导致视力丧失是Wolfram综合征的一个重要特征，也是患者可能最先发现的症状。因此眼科医生接诊患有严重双侧视神经萎缩的年轻患者时应警惕Wolfram综合征的可能，特别是糖皮质激素治疗效果不佳时，应对患者进行详细的病史查询，尽早完善基因及相关生化检查，结合患者体格、实验室及影像学检查，对病情的综合判断，寻找诊断线索，及早明确病因，制定合理有效的诊疗计划。对于已经确诊的Wolfman综合征患者强烈建议每年进行一次全面的眼科检查，包括视力、色觉、检眼镜、视野和OCT检查，视网膜厚度降低被证明可作为观察本疾病进展的生物标志物之一[9]。
国内外尚无明确的治疗手段可以延缓或逆转Wolfram综合征的进展，但临床监测和针对性支持治疗可以帮助减轻患者的痛苦并改善其生活质量。对于视力较差者，可以采用低视力辅助设备，如智能手机和平板电脑，或放大镜和语音系统上的图像放大来改善患者的视觉质量。Bababeygy等[10]发现，艾地苯醌对于延缓视神经萎缩的进展是有益的，但尚未通过大规模临床研究得到证实。Lu等[11]和Urano[12]研究证明，钙离子依赖蛋白酶可以预防Wolfram综合征患者皮肤细胞来源的多能干细胞诱导分化的神经祖细胞的凋亡，改善诱导的β细胞功能。尽管目前生物治疗还有许多技术难题有待解决，但相信随着对WFS1基因表达调控机制的了解以及生物治疗技术的不断更新进步，终将找到Wolfram综合征的有效治疗手段。
