糖尿病视网膜病变（DR）是导致糖尿病人群视力严重损害的主要原因。现有的治疗措施大多针对已有视力受损的中晚期患者，且为有创性治疗，效果有限。因此，迫切需要早期预防DR发生风险或延缓DR进展的非侵入性新疗法和新靶点。早期优化代谢治疗，即在糖尿病早期严格控制血糖、血压、血脂至正常范围，可能预防或改善潜在的、可逆的微血管病变，但目前仍缺乏综合有效的药物靶向治疗方案及统一的临床应用标准。充分了解近年来新型降糖药及部分降压、调脂药在DR防治中的应用可为临床早期防治DR提供一定的参考。
引用本文： 贾琼, 罗向霞, 苏梅贵, 胡婷婷, 张钰洁, 唐艳红. 糖尿病视网膜病变早期优化代谢治疗研究进展. 中华眼底病杂志, 2021, 37(1): 68-72. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200304-00096 复制
糖尿病视网膜病变（DR）作为糖尿病主要微血管并发症之一，是50%糖尿病人群视力损害和不可逆失明的主要原因[1]。而长期血糖控制不良、高血压、血脂异常是加重DR发病风险、发展速度和危害的重要因素。目前针对DR的治疗策略主要集中于视力下降的中晚期阶段[2]。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物或类固醇激素虽能一定程度上减轻黄斑水肿，抑制新生血管生成，但其疗效取决于患者的基线视力，还需权衡频繁眼内注射的负担和成本[3]。而视网膜激光光凝主要针对于视力进一步丧失的增生型DR患者的早期防治，若并发玻璃体积血或牵引性视网膜脱离时，则需进行玻璃体切割手术[4]。因此，迫切需要DR威胁性视力下降发生之前的非侵入性的防治策略。早期优化代谢治疗，即在糖尿病的早期阶段通过严格控制血糖（糖化血红蛋白＜7%）、血压[＜140/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]和血脂[低密度脂蛋白（LDL）＜2.6 mmol/L（无冠心病者）或＜1.8 mmol/L（合并冠心病者）]，可降低未发生的DR风险和已发生的早期DR进一步发展的风险[5-7]，但目前仍缺乏有效的药物靶向治疗方案及统一的临床应用标准。现就近年来优化代谢治疗在DR中的研究进展作一综述，以期为临床早期防治DR提供一定的参考。
1 血糖控制
机体内长期高血糖状态可通过产生毒性代谢产物，干扰葡萄糖介导的信号通路从而造成细胞功能障碍，是DR的始发因素和主要动因[8]。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS），即2型糖尿病诊断后强化血糖控制政策的临床试验指出，糖化血红蛋白降低1.0%可将微血管并发症的发生风险降低37.0%；且在平均10年的随访中，强化血糖控制组糖化血红蛋白平均为7.0%，相比常规血糖控制组的7.9%，能更显著地降低微血管并发症的风险[9]。Wang等[10]研究发现，血糖水平每降低1 mmol/L，可使患DR的风险降低21%。以上研究结果均提示，早期良好的血糖控制对DR具有长期的益处。而磺脲类药物或胰岛素的强化治疗除了降低血糖浓度外，并没有阻止或减缓糖尿病微血管损伤的效果[8]。近年来新型口服降糖药胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物及钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（SGLT2i）除具有降糖作用外，还表现出了视网膜保护作用。
1.1 肠促胰岛素相关疗法
GLP-1由人胰高血糖素基因编码，是小肠远端及结肠L细胞分泌的一种含30个氨基酸的肠促胰岛素[11]。其通过与广泛分布在人体胰腺、心、肺、肾、眼、胃肠道和神经系统表面的GLP-1受体结合而发挥生物学作用[12]。尽管GLP-1对糖尿病并发症的治疗具有重要意义，但其极易在近曲小管和足细胞中被二肽基肽酶-4（DPP-4）代谢和降解。研究表明，糖尿病患者的胰岛素抵抗是由低水平的GLP-1和高表达的DPP-4共同作用的结果[13]。GLP-1类似物包括GLP-1受体激动剂（GLP1RA）和DPP-4抑制剂（DPP4i）可通过葡萄糖浓度依赖性方式刺激β细胞增生与分化并抑制β细胞凋亡、增加胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌、增加胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗、延缓胃肠蠕动等方式实现血糖调节效应，已在临床广泛使用[14-16]。
1.2 GLP1RA
目前已有研究表明，神经退行性变是DR的早期事件，且视网膜神经血管单位（NVU）损伤在其中起着关键作用[17]。美国糖尿病协会2017年首次将DR定义为视网膜高度特异性的神经血管疾病，而不仅仅是微血管疾病[18]。Hernández等[19]发现，GLP-1及其受体在人类视网膜中的表达数量高于其在肠道中的表达数量，为GLP-1对DR的治疗提供了可能性。且局部使用GLP-1或GLP1RA滴眼液可预防12周龄db/db小鼠视网膜神经变性和早期血管渗漏。Sampedro等[20]在此基础上进一步证实了局部使用GLP-1对DR早期的神经保护作用，即通过下调VEGF来抑制核因子（NF）-κB和Nod样受体热蛋白结构域3炎症途径，显著增加神经元存活因子的表达，进而恢复NVU的损伤，逆转DR的基本致病条件。郑宏华等[21]的临床研究也表明，GLP1RA利拉鲁肽可以一定程度上改善轻中度非增生型DR患者的视网膜神经细胞的功能，对DR的预后有着积极的作用。通过以上研究结果可知GLP-1及其受体激动剂可能通过调节血糖水平作用于局部视网膜，进而减轻DR神经及血管的损伤。进一步体现了早期强化血糖控制对DR的早期受益性，值得临床更进一步研究和探索。
1.3 DPP4i
DPP4i的降糖作用基于胃肠激素GLP-1的降糖活性，即通过抑制DPP-4的活性来提高血液内GLP-1以及其他多种内源性肠促胰岛素含量，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，并减少胰岛细胞分泌胰高血糖素[22]。Chung等[23]的一项基于人群的队列研究表明，与磺酰脲相比，DPP4i作为一种二线药物可更好的控制血糖，且未增加DR进展的风险。Dietrich等[24]研究发现，利格列汀可防止视网膜周细胞和视网膜神经节细胞的丢失。Gonçalves等[25]研究进一步表明，西格列汀可抑制血视网膜屏障的破坏，减少视网膜炎症反应和保护神经元凋亡。此外，Hernández等[26]一项动物实验研究也证实，DPP4i局部给药可以防止实验性糖尿病视网膜神经变性和血管渗漏。Cheng等[27]指出，基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）与趋化因子12受体4（CXCR4）相互作用可激活Src蛋白激酶，进而诱导血管内皮钙粘蛋白（VE-cadherin）的磷酸化，是调节血管生成和血管通透性的关键过程。而DPP4i可通过增加活性SDF-1α的浓度，刺激SDF-1α/CXCR4轴激活Src/VE-cadherin信号通路，从而破坏内皮细胞间的连接，增加血管通透性，导致DR小鼠视网膜血管渗漏[28]。以上研究结果表明，DPP4i在一定的降糖作用下同时具有DR保护作用，但有些研究也得到了与之相悖的结论。这可能是由于不同研究的局限性造成的，今后还需更多基础研究及大样本多中心的临床研究来验证其疗效。
1.4 SGLT2i
SGLT2属于一类位于小肠黏膜和肾近曲小管等处的转运基因家族，是一种低亲和力、高效率的转运蛋白，其分布在肾近曲小管S1段，负责约90%葡萄糖的重吸收并将其返回血液[29]。SGLT2i通过抑制SGLT2活性，减少肾近曲小管对葡萄糖的重吸收，从而增加肾脏葡萄糖排泄，降低组织葡萄糖摄取；还可改善胰岛素敏感性和β细胞功能，减轻胰岛素抵抗和高胰岛素血症[30]。同时能有效改善与糖尿病微血管并发症密切相关的代谢和血流动力学危险因素，如血压和体重[31]。此外，SGLT2在视网膜中也有显著表达，可调节葡萄糖在视网膜中的过度转运，使视网膜周细胞和系膜细胞内葡萄糖浓度过高，从而诱导细胞毒性途径，是导致DR发病的常见级联反应[32]。因此，SGLT2i能清除视网膜微循环中过多的葡萄糖，从而降低糖毒性、氧化应激和炎症反应，预防持续高血糖所诱导的血管功能障碍和内皮功能障碍[33]。SGLT2i的多种下游触发因素已被证明可减少视网膜周细胞肿胀和细胞外基质的过度表达[34]。因此，SGLT2i被认为是进展性DR患者的一种潜在有利的和预防性治疗的选择，常用药物包括达格列净、卡格列净和恩格列净[35]。
Ott等[36]的一项前瞻性、单中心、安慰剂对照、双盲、随机交叉Ⅲb期的临床试验表明，与安慰剂组相比，试验组患者经达格列净治疗6周后，全身血压和视网膜毛细血管流量均显著降低，且未发现在安慰剂组观察到的小动脉重塑。另Inzucchi等[37]的研究表明，与安慰剂相比，恩格列净也将预先指定的微血管转变的风险降低了38%。此外，Takatsuna等[38]报道了3例持续5年以上经抗VEGF药物和（或）类固醇激素注射和（或）局灶和（或）网格激光光凝等多模式治疗无效的慢性糖尿病黄斑水肿（DME）患者，在给予SGLT2i治疗后不久，水肿很快得到缓解并持续稳定，疗效分别维持了6个月、1年、2年。可见，SGLT2i可以改善慢性DME对标准眼科治疗的耐受性，其可能是一种新型、无创、低成本的DME治疗方法[38]。综合以上药理特性、动物实验和临床试验的观察结果，SGLT2i在DR的预防中可能具有直接的益处及巨大临床应用潜力。然而，有关其治疗DR的有效性主要来自动物实验及少数临床报道，仍需更多前瞻性的、随机的、对照的临床研究以系统地评估SGLT2i对DR超出血糖的控制作用[30]。
2 血压控制
UKPDS发现，在伴有高血压的2型糖尿病患者中，与常规血压组（＜180/＜105 mmHg）相比，强化血压组（＜150/＜85 mmHg）DR进展率减少34%，激光光凝率下降35%[39]。另有研究证实，收缩压每下降10 mmHg，糖尿病微血管并发症的风险可降低13%，且严格的血压控制可使DR患者失明的风险降低47%[40]。而肾素-血管紧张素系统（RAS）是一种旁分泌系统，普遍存在于眼、脑、血管和肾脏等多种器官中，发挥着调控血压，并维持水电解质平衡的重要作用[41]。有研究表明，RAS成分在人正常眼组织、增生型DR纤维血管组织以及包括视网膜色素上皮细胞在内的各种人视网膜细胞系中被检测到，且增生型DR患眼玻璃体液样本中的血管紧张素（Ang）Ⅱ和VEGF水平明显高于非糖尿病对照眼，证实了DR与眼睛局部RAS的激活有关[42]。而Ang Ⅱ受体阻断剂（ARB）和Ang转换酶抑制剂（ACEI）对RAS的特异性阻断也已被证明可降低DR的发病风险和进展[17]。Prasad等[43]假设减弱RAS的NEP抑制剂与ARB的结合体ARNI对DR的保护作用可能优于单纯ARB，并在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病转基因（mRen2）27只大鼠中进行验证。结果表明，与单用ARB相比，ARNI对DR有更好的保护作用，即在治疗5周时降低了炎症标志物的表达，治疗12周时显著减少了凋亡细胞死亡和毛细血管丢失。此外，Wang等[44]的一项评估RAS抑制剂对DR影响的系统回顾和meta分析显示，在糖尿病患者中，RAS抑制剂降低了DR的风险，延缓了DR进展的可能性。并且，ACEI可能优于ARB，在所有广泛应用的降血压药物中对DR可能发挥了最有利的作用。以上研究结果进一步说明，严格控制血压水平在DR的防治中的重要性及长期受益性，可作为临床早期防治DR的有效靶点。
3 血脂控制
长期高血脂可影响血糖控制是DR进展的另一个危险因素。DR的硬性渗出实际上是发生于视网膜丛状层脂质和蛋白质的渗出，其严重程度与甘油三酯、LDL和总胆固醇水平呈正相关[45]。而严格控制血脂可以改善视网膜血管内皮细胞的功能，减少眼底微血管的炎性渗出，从而阻止DR进一步恶化[46]。在调脂治疗时，临床首选他汀类药物，以降低LDL-C为首要目标。当LDL-C达标后，若甘油三酯水平仍然较高（2.3～5.6 mmol/L），可在他汀类药物治疗的基础上加用非诺贝特[6]。Kang等[47]研究表明，在2型糖尿病血脂异常患者中，使用他汀类药物可降低有视力威胁性DR患者的治疗需求以及DR的发生发展风险。Gurreri等[48]研究表明，他汀类药物单独使用或与维生素C联合使用，可降低非增生型DR并发症的发生率。而非诺贝特的相关实验研究表明，其能调控细胞沉默调节蛋白（SIRT1）/NF-kB途径，促进视网膜组织SIRT1蛋白的表达，降低NF-κB活性，进而抑制炎性趋化因子的表达和氧化产物的生成，有助于延缓DR进展[49-50]。Liu等[51]发现，非诺贝特可通过协同减轻氧化应激和阻断Wnt/β-catenin信号通路，对DR小鼠视网膜血管渗漏有明显的改善作用。此外，Qiu等[52]采用STZ诱导的糖尿病大鼠观察负载非诺贝特的可生物降解纳米粒（Feno-NP）对DR的持续治疗作用，结果表明，Feno-NP具有良好的高载药量和药物控释特性，能改善糖尿病大鼠的视网膜功能，减少视网膜血管渗漏，抑制视网膜白细胞生成，并在一次玻璃体腔注射8周后下调了VEGF和细胞间粘附分子1的过度表达，对DR具有长期的治疗作用。Mozetic等[53]的一项系统回顾和meta分析评估了贝特类和（或）他汀类药物对DR的影响，其发现贝特类药物似乎可以减少黄斑水肿的发生率（低确定性证据），且不会增加不良事件（从低到极低确定性证据），但因文献质量和数量的影响，不确定他汀类药物对DR的影响。故而降脂药物对DR的有效性还需更进一步的深入研究。
4 小结
结合目前实验及临床研究，在糖尿病早期优化血糖、血压、血脂控制无疑是降低DR发生风险的重要举措，且能有效延缓DR进展。然而，本文查找的有关疗效数据主要来自动物实验和部分临床报道；因此，早期优化代谢治疗对DR的长期受益性和前瞻性尚未完全明确。今后可开展大量的、随机的、多中心的临床研究进行验证，进而指导糖尿病及其微血管并发症患者的用药，对改善糖尿病患者生活质量，减轻社会及家庭负担具有重要意义。
糖尿病视网膜病变（DR）作为糖尿病主要微血管并发症之一，是50%糖尿病人群视力损害和不可逆失明的主要原因[1]。而长期血糖控制不良、高血压、血脂异常是加重DR发病风险、发展速度和危害的重要因素。目前针对DR的治疗策略主要集中于视力下降的中晚期阶段[2]。玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物或类固醇激素虽能一定程度上减轻黄斑水肿，抑制新生血管生成，但其疗效取决于患者的基线视力，还需权衡频繁眼内注射的负担和成本[3]。而视网膜激光光凝主要针对于视力进一步丧失的增生型DR患者的早期防治，若并发玻璃体积血或牵引性视网膜脱离时，则需进行玻璃体切割手术[4]。因此，迫切需要DR威胁性视力下降发生之前的非侵入性的防治策略。早期优化代谢治疗，即在糖尿病的早期阶段通过严格控制血糖（糖化血红蛋白＜7%）、血压[＜140/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]和血脂[低密度脂蛋白（LDL）＜2.6 mmol/L（无冠心病者）或＜1.8 mmol/L（合并冠心病者）]，可降低未发生的DR风险和已发生的早期DR进一步发展的风险[5-7]，但目前仍缺乏有效的药物靶向治疗方案及统一的临床应用标准。现就近年来优化代谢治疗在DR中的研究进展作一综述，以期为临床早期防治DR提供一定的参考。
1 血糖控制
机体内长期高血糖状态可通过产生毒性代谢产物，干扰葡萄糖介导的信号通路从而造成细胞功能障碍，是DR的始发因素和主要动因[8]。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS），即2型糖尿病诊断后强化血糖控制政策的临床试验指出，糖化血红蛋白降低1.0%可将微血管并发症的发生风险降低37.0%；且在平均10年的随访中，强化血糖控制组糖化血红蛋白平均为7.0%，相比常规血糖控制组的7.9%，能更显著地降低微血管并发症的风险[9]。Wang等[10]研究发现，血糖水平每降低1 mmol/L，可使患DR的风险降低21%。以上研究结果均提示，早期良好的血糖控制对DR具有长期的益处。而磺脲类药物或胰岛素的强化治疗除了降低血糖浓度外，并没有阻止或减缓糖尿病微血管损伤的效果[8]。近年来新型口服降糖药胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物及钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（SGLT2i）除具有降糖作用外，还表现出了视网膜保护作用。
1.1 肠促胰岛素相关疗法
GLP-1由人胰高血糖素基因编码，是小肠远端及结肠L细胞分泌的一种含30个氨基酸的肠促胰岛素[11]。其通过与广泛分布在人体胰腺、心、肺、肾、眼、胃肠道和神经系统表面的GLP-1受体结合而发挥生物学作用[12]。尽管GLP-1对糖尿病并发症的治疗具有重要意义，但其极易在近曲小管和足细胞中被二肽基肽酶-4（DPP-4）代谢和降解。研究表明，糖尿病患者的胰岛素抵抗是由低水平的GLP-1和高表达的DPP-4共同作用的结果[13]。GLP-1类似物包括GLP-1受体激动剂（GLP1RA）和DPP-4抑制剂（DPP4i）可通过葡萄糖浓度依赖性方式刺激β细胞增生与分化并抑制β细胞凋亡、增加胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌、增加胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗、延缓胃肠蠕动等方式实现血糖调节效应，已在临床广泛使用[14-16]。
1.2 GLP1RA
目前已有研究表明，神经退行性变是DR的早期事件，且视网膜神经血管单位（NVU）损伤在其中起着关键作用[17]。美国糖尿病协会2017年首次将DR定义为视网膜高度特异性的神经血管疾病，而不仅仅是微血管疾病[18]。Hernández等[19]发现，GLP-1及其受体在人类视网膜中的表达数量高于其在肠道中的表达数量，为GLP-1对DR的治疗提供了可能性。且局部使用GLP-1或GLP1RA滴眼液可预防12周龄db/db小鼠视网膜神经变性和早期血管渗漏。Sampedro等[20]在此基础上进一步证实了局部使用GLP-1对DR早期的神经保护作用，即通过下调VEGF来抑制核因子（NF）-κB和Nod样受体热蛋白结构域3炎症途径，显著增加神经元存活因子的表达，进而恢复NVU的损伤，逆转DR的基本致病条件。郑宏华等[21]的临床研究也表明，GLP1RA利拉鲁肽可以一定程度上改善轻中度非增生型DR患者的视网膜神经细胞的功能，对DR的预后有着积极的作用。通过以上研究结果可知GLP-1及其受体激动剂可能通过调节血糖水平作用于局部视网膜，进而减轻DR神经及血管的损伤。进一步体现了早期强化血糖控制对DR的早期受益性，值得临床更进一步研究和探索。
1.3 DPP4i
DPP4i的降糖作用基于胃肠激素GLP-1的降糖活性，即通过抑制DPP-4的活性来提高血液内GLP-1以及其他多种内源性肠促胰岛素含量，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，并减少胰岛细胞分泌胰高血糖素[22]。Chung等[23]的一项基于人群的队列研究表明，与磺酰脲相比，DPP4i作为一种二线药物可更好的控制血糖，且未增加DR进展的风险。Dietrich等[24]研究发现，利格列汀可防止视网膜周细胞和视网膜神经节细胞的丢失。Gonçalves等[25]研究进一步表明，西格列汀可抑制血视网膜屏障的破坏，减少视网膜炎症反应和保护神经元凋亡。此外，Hernández等[26]一项动物实验研究也证实，DPP4i局部给药可以防止实验性糖尿病视网膜神经变性和血管渗漏。Cheng等[27]指出，基质细胞衍生因子-1α（SDF-1α）与趋化因子12受体4（CXCR4）相互作用可激活Src蛋白激酶，进而诱导血管内皮钙粘蛋白（VE-cadherin）的磷酸化，是调节血管生成和血管通透性的关键过程。而DPP4i可通过增加活性SDF-1α的浓度，刺激SDF-1α/CXCR4轴激活Src/VE-cadherin信号通路，从而破坏内皮细胞间的连接，增加血管通透性，导致DR小鼠视网膜血管渗漏[28]。以上研究结果表明，DPP4i在一定的降糖作用下同时具有DR保护作用，但有些研究也得到了与之相悖的结论。这可能是由于不同研究的局限性造成的，今后还需更多基础研究及大样本多中心的临床研究来验证其疗效。
1.4 SGLT2i
SGLT2属于一类位于小肠黏膜和肾近曲小管等处的转运基因家族，是一种低亲和力、高效率的转运蛋白，其分布在肾近曲小管S1段，负责约90%葡萄糖的重吸收并将其返回血液[29]。SGLT2i通过抑制SGLT2活性，减少肾近曲小管对葡萄糖的重吸收，从而增加肾脏葡萄糖排泄，降低组织葡萄糖摄取；还可改善胰岛素敏感性和β细胞功能，减轻胰岛素抵抗和高胰岛素血症[30]。同时能有效改善与糖尿病微血管并发症密切相关的代谢和血流动力学危险因素，如血压和体重[31]。此外，SGLT2在视网膜中也有显著表达，可调节葡萄糖在视网膜中的过度转运，使视网膜周细胞和系膜细胞内葡萄糖浓度过高，从而诱导细胞毒性途径，是导致DR发病的常见级联反应[32]。因此，SGLT2i能清除视网膜微循环中过多的葡萄糖，从而降低糖毒性、氧化应激和炎症反应，预防持续高血糖所诱导的血管功能障碍和内皮功能障碍[33]。SGLT2i的多种下游触发因素已被证明可减少视网膜周细胞肿胀和细胞外基质的过度表达[34]。因此，SGLT2i被认为是进展性DR患者的一种潜在有利的和预防性治疗的选择，常用药物包括达格列净、卡格列净和恩格列净[35]。
Ott等[36]的一项前瞻性、单中心、安慰剂对照、双盲、随机交叉Ⅲb期的临床试验表明，与安慰剂组相比，试验组患者经达格列净治疗6周后，全身血压和视网膜毛细血管流量均显著降低，且未发现在安慰剂组观察到的小动脉重塑。另Inzucchi等[37]的研究表明，与安慰剂相比，恩格列净也将预先指定的微血管转变的风险降低了38%。此外，Takatsuna等[38]报道了3例持续5年以上经抗VEGF药物和（或）类固醇激素注射和（或）局灶和（或）网格激光光凝等多模式治疗无效的慢性糖尿病黄斑水肿（DME）患者，在给予SGLT2i治疗后不久，水肿很快得到缓解并持续稳定，疗效分别维持了6个月、1年、2年。可见，SGLT2i可以改善慢性DME对标准眼科治疗的耐受性，其可能是一种新型、无创、低成本的DME治疗方法[38]。综合以上药理特性、动物实验和临床试验的观察结果，SGLT2i在DR的预防中可能具有直接的益处及巨大临床应用潜力。然而，有关其治疗DR的有效性主要来自动物实验及少数临床报道，仍需更多前瞻性的、随机的、对照的临床研究以系统地评估SGLT2i对DR超出血糖的控制作用[30]。
2 血压控制
UKPDS发现，在伴有高血压的2型糖尿病患者中，与常规血压组（＜180/＜105 mmHg）相比，强化血压组（＜150/＜85 mmHg）DR进展率减少34%，激光光凝率下降35%[39]。另有研究证实，收缩压每下降10 mmHg，糖尿病微血管并发症的风险可降低13%，且严格的血压控制可使DR患者失明的风险降低47%[40]。而肾素-血管紧张素系统（RAS）是一种旁分泌系统，普遍存在于眼、脑、血管和肾脏等多种器官中，发挥着调控血压，并维持水电解质平衡的重要作用[41]。有研究表明，RAS成分在人正常眼组织、增生型DR纤维血管组织以及包括视网膜色素上皮细胞在内的各种人视网膜细胞系中被检测到，且增生型DR患眼玻璃体液样本中的血管紧张素（Ang）Ⅱ和VEGF水平明显高于非糖尿病对照眼，证实了DR与眼睛局部RAS的激活有关[42]。而Ang Ⅱ受体阻断剂（ARB）和Ang转换酶抑制剂（ACEI）对RAS的特异性阻断也已被证明可降低DR的发病风险和进展[17]。Prasad等[43]假设减弱RAS的NEP抑制剂与ARB的结合体ARNI对DR的保护作用可能优于单纯ARB，并在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病转基因（mRen2）27只大鼠中进行验证。结果表明，与单用ARB相比，ARNI对DR有更好的保护作用，即在治疗5周时降低了炎症标志物的表达，治疗12周时显著减少了凋亡细胞死亡和毛细血管丢失。此外，Wang等[44]的一项评估RAS抑制剂对DR影响的系统回顾和meta分析显示，在糖尿病患者中，RAS抑制剂降低了DR的风险，延缓了DR进展的可能性。并且，ACEI可能优于ARB，在所有广泛应用的降血压药物中对DR可能发挥了最有利的作用。以上研究结果进一步说明，严格控制血压水平在DR的防治中的重要性及长期受益性，可作为临床早期防治DR的有效靶点。
3 血脂控制
长期高血脂可影响血糖控制是DR进展的另一个危险因素。DR的硬性渗出实际上是发生于视网膜丛状层脂质和蛋白质的渗出，其严重程度与甘油三酯、LDL和总胆固醇水平呈正相关[45]。而严格控制血脂可以改善视网膜血管内皮细胞的功能，减少眼底微血管的炎性渗出，从而阻止DR进一步恶化[46]。在调脂治疗时，临床首选他汀类药物，以降低LDL-C为首要目标。当LDL-C达标后，若甘油三酯水平仍然较高（2.3～5.6 mmol/L），可在他汀类药物治疗的基础上加用非诺贝特[6]。Kang等[47]研究表明，在2型糖尿病血脂异常患者中，使用他汀类药物可降低有视力威胁性DR患者的治疗需求以及DR的发生发展风险。Gurreri等[48]研究表明，他汀类药物单独使用或与维生素C联合使用，可降低非增生型DR并发症的发生率。而非诺贝特的相关实验研究表明，其能调控细胞沉默调节蛋白（SIRT1）/NF-kB途径，促进视网膜组织SIRT1蛋白的表达，降低NF-κB活性，进而抑制炎性趋化因子的表达和氧化产物的生成，有助于延缓DR进展[49-50]。Liu等[51]发现，非诺贝特可通过协同减轻氧化应激和阻断Wnt/β-catenin信号通路，对DR小鼠视网膜血管渗漏有明显的改善作用。此外，Qiu等[52]采用STZ诱导的糖尿病大鼠观察负载非诺贝特的可生物降解纳米粒（Feno-NP）对DR的持续治疗作用，结果表明，Feno-NP具有良好的高载药量和药物控释特性，能改善糖尿病大鼠的视网膜功能，减少视网膜血管渗漏，抑制视网膜白细胞生成，并在一次玻璃体腔注射8周后下调了VEGF和细胞间粘附分子1的过度表达，对DR具有长期的治疗作用。Mozetic等[53]的一项系统回顾和meta分析评估了贝特类和（或）他汀类药物对DR的影响，其发现贝特类药物似乎可以减少黄斑水肿的发生率（低确定性证据），且不会增加不良事件（从低到极低确定性证据），但因文献质量和数量的影响，不确定他汀类药物对DR的影响。故而降脂药物对DR的有效性还需更进一步的深入研究。
4 小结
结合目前实验及临床研究，在糖尿病早期优化血糖、血压、血脂控制无疑是降低DR发生风险的重要举措，且能有效延缓DR进展。然而，本文查找的有关疗效数据主要来自动物实验和部分临床报道；因此，早期优化代谢治疗对DR的长期受益性和前瞻性尚未完全明确。今后可开展大量的、随机的、多中心的临床研究进行验证，进而指导糖尿病及其微血管并发症患者的用药，对改善糖尿病患者生活质量，减轻社会及家庭负担具有重要意义。