引用本文： 曹珍珎, 王海林, 牛彤彤, 牛梦迪. 正常成人视网膜中心固视点与黄斑中心凹位置关系的临床研究. 中华眼底病杂志, 2020, 36(11): 853-856. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200628-00306 复制
黄斑中心凹是视网膜结构中视敏度最高的区域，负责精细的空间视觉功能。一般情况下，正常人视物时保持中心固视，当出现黄斑病变中心视力丧失时，视网膜将以一个相对健康的位置作为偏心固视位置，固视性质也从中心固视转变为偏心固视[1]。Erbezci和Ozturk[2]研究结果表明，老年性黄斑变性患者BCVA随固视位置偏离距离的增大而下降。丁怡和陈晓[3]对黄斑裂孔患者手术前后微视野检查发现，手术后58.8%的患眼固视位置向黄斑中心凹移动，88.2%的患眼维持稳定固视。在计算偏心固视位移时，通常以黄斑中心凹中心作为视网膜中心固视点进行测量。国外研究表明，正常人视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心并不重合[4-5]，但国内鲜见相关研究。微视野检查能准确测定视网膜固视位置和定量分析固视稳定性。为探讨正常成人视网膜中心固视点与黄斑中心凹位置的关系，我们采用MP-3微视野仪对一组正常成人进行了微视野检查，初步探索一种快速、方便的测量方式分析两者位置关系，以期为固视偏移提供基础临床数据。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。遵循《赫尔辛基宣言》原则，患者均获知情同意。
2019年8月至2020年1月于沈阳市第四人民医院进行健康体检的正常成人100名100只眼纳入本研究。均为单眼入组。纳入标准：（1）双眼BCVA≥1.0；（2）双眼近视屈光度≤－6.00 DS，远视屈光度≤＋2.50 DS，双眼屈光参差≤2.00 DS；（3）眼轴长度（AL）22～24 mm；（4）受试者能充分理解检查程序并能配合完成检查。排除标准：（1）影响视功能的屈光间质改变；（2）眼球运动障碍；（3）视网膜及视神经疾病；（4）后巩膜葡萄肿；（5）眼底成像不清晰。
受试者均行BCVA、屈光度、微视野检查以及AL测量。受试者中，男性42名，女性58名；年龄18～65岁，平均年龄（46.4±14.7）岁；屈光度（－6.0～＋2.5）D，平均屈光度（－1.02±1.99）D；AL 22.04～23.96 mm，平均AL（23.22±0.47）mm。黄斑中心凹无血管区（FAZ）面积0.15～0.73 mm2，平均FAZ面积（0.38±0.13）mm2。
采用日本Nidek公司MP-3微视野计对所有受试者行视网膜中心固视检查，检查前给予受试者详细指导，如发现有光标闪动则按键作为应答，确定已掌握后方可进行检查。检查时设备自动对焦眼底并实施自动追踪视网膜。选择设备自带4-2程序，测试范围为黄斑区12°。固视目标为1°红色十字形，刺激光标大小为Goldmann Ⅲ视标，亮度范围0～34 dB，背景亮度10 cd/m2，刺激持续时间为200 ms。刺激点数为25个。其中，中心凹1个点；4°、8°、12°各8个点。微视野检查结束后设备自动拍摄高清眼底像，并自动计算视网膜中心固视点。
采用日本Nidek公司OCT血管成像（OCTA）仪的MACULA MAP X-Y模式对黄斑区进行扫描，扫描范围3 mm×3 mm。选取浅层毛细血管图像，采用Image-pro plus 6.0（IPP）图像处理软件对采集的图像进行处理，以FAZ最内层沿血管勾勒轮廓，计算FAZ面积并自动标记其中心作为黄斑中心凹中心。应用Nidek Overlay功能性多模式影像平台将标记有黄斑中心凹的浅层毛细血管图像与标记有视网膜中心固视点的眼底图像根据血管对合情况进行叠加（图1），参照Erbezci和Ozturk[2]的方法将黄斑区分为鼻侧、颞侧、上方和下方。应用IPP软件测量视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心之间的距离。测量均由同一测量者在不同时间测量3次，取平均值。
图1
示意图。黄色点为无血管区中心；红十字为视网膜中心固视点
采用SPSS 26.0软件进行统计学分析处理。所有计量资料均行正态分布检验，正态分布资料以均数±标准差（
）表示。不同性别之间视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心距离的差异比较行t检验；采用Pearson相关分析对数据进行相关性检测，对有相关性的影响因素进一步进行多元线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
受试眼视网膜中心固视点均位于黄斑小凹范围内，与黄斑中心凹中心位置均不重合。100只眼中，视网膜中心固视点位于鼻侧、下方、颞侧、上方分别为53、23、15、9只眼（图2）。视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心距离15～313 μm，平均距离为（158.31±71.56）μm。女性、男性视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心平均距离分别为（163.36±76.98）、（151.33±63.58）μm；女性略高于男性，差异无统计意义（t=0.828，P=0.41）。
图2
视网膜中心固视点分布图。点状直线的交点为黄斑中心
Pearson相关性分析结果显示，FAZ面积与年龄（r=0.246）、屈光度（r=0.327）呈正相关（P=0.014、0.001）；年龄不能显著影响FAZ面积（P=0.828）。视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心距离和年龄、屈光度、FAZ面积均无相关性（r=0.140、－0.009、0.038，P=0.165、0.932、0.707）。对FAZ面积进一步行多元线性回归分析发现，屈光度对FAZ面积有统计学意义（B=0.022，95%CI 0.007～0.037，P=0.004）。
3 讨论
观察视网膜中心固视点与黄斑中心凹的位置关系，关键在于如何定位两者的位置。微视野计检测固视位置的可操作性和可重复性已被证实[6]。本研究采用日本Nidek公司的MP-3微视野计测量视网膜中心固视点，并利用Nidek Overlay功能性多模式影像平台将黄斑中心凹与中心固视点呈现在同一二维图像上，避免了不同设备间因分辨率不同带来的计算误差。有研究者利用视盘位置、中心凹光反射、黄斑无血管区中心、视网膜厚度以及视锥细胞密度等定位黄斑中心凹中心[4-5, 7]。本研究以黄斑无血管区中心作为中心凹中心位置，结果显示，正常成人视网膜中心固视点虽然在中心凹中心附近，但两者并不完全重合，与国外部分研究者结论一致[4-5]。Putnam等[4]以视锥细胞密度峰值作为黄斑中心凹中心，发现视网膜中心固视点与峰值位置不重合，并且视网膜中心固视点位置也不固定。Wilk等[5]分别以视锥细胞密度峰值、无血管区中心位置、中心凹底部位置作为黄斑中心凹中心，同样得出视网膜中心固视点并非解剖意义上的中心凹中心。本研究所测视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心平均距离为（158.31±71.56）μm，与既往研究结果存在差异。Li等[8]测得视网膜中心固视点与视锥细胞密度峰值距离为34 μm；Wilk等[5]测得视网膜中心固视点与3种不同定义黄斑中心凹距离分别是（63±50）、（61±31）、（80±38）μm。出现这种差异的原因可能与视网膜中心固视点检测方法不同有关，导致所测结果可能不具备可比性。Wilk等[5]采用自适应光学扫描激光检眼镜（AOSLO）进行检查，只要求受试者注视前方固定目标。而本研究增加了黄斑中心凹附近12°范围内的光刺激，同时要求受试者在注视中心固定目标的同时对这些光刺激进行应答，其结果可能更贴近受试者自然情况下的注视情况。固视目标大小也影响中心固视点位置，大的固视目标会引起更大范围的视网膜信号刺激[9]。本研究采用的是1°大小的十字固视目标，对黄斑中心凹以外视网膜的刺激影响相对较小。由于AOSLO检查时间长，后期处理也相对复杂[10]，因此受限于检查效率，既往相关研究样本量均相对较少。Putnam等[4]、Wilk等[5]研究分别为5、22人。本组100名受试者视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心距离为15～313 μm，其有23名受试者距离在100 μm以内，因此样本量的限制可能会造成抽样误差的增大。而本研究使用的Nidek Overlay功能性多模式影像平台在检测便捷性以及后期图像处理方面的优越性，可高效检测更多人群。另外，目前国内尚无应用AOSLO测量视网膜中心固视点的相关研究，因此无法获得国人相关数据进行比较。
目前关于视网膜中心固视点的生理偏移机制以及影响因素尚不明确。有研究者认为，由于鼻侧视网膜厚度大于颞侧视网膜厚度，推测黄斑中心凹鼻侧相对较陡，视网膜中心固视点位置也会更接近这个部位[11]。此与本研究中53%的受检眼视网膜中心固视点出现在黄斑中心凹鼻侧方位的结果一致。另外，在胎儿发育时期，视锥细胞开始向黄斑中心凹移动，视网膜神经纤维向周边视网膜移动[12-13]，引起视锥细胞峰值密度位置发生偏移。Rossi和Roorda[9]认为视网膜分辨率高的部位有以下特征，视锥细胞密度峰值、无视杆以及短波长光敏感视锥细胞。无血管及神经覆盖意味着视网膜中心固视点可能会向这部分高分辨率区域靠近。注视时眼球运动可分为微眼动、漂移、眼球震颤。Poletti等[14]认为视网膜中心固视点的微小偏移会使空间视觉下降，之所以自觉视觉未受这种偏移的影响，是因为在微眼动调节下，即使视网膜中心固视点不在黄斑中心凹，也能保持良好的空间视觉[15]。本组受试者FAZ面积为（0.38±0.13）mm2，与许畅和毛晓春[16]测得的（0.30±0.11）mm2结果相近。本研究结果显示，虽然FAZ面积与屈光度相关，但视网膜中心固视点偏移距离与年龄、屈光度、FAZ面积均无相关性。Wang等[17]研究发现近视眼视网膜中心固视点偏移距离并不比正视眼大，并且在矫正视力正常的近视眼患者中，黄斑中心凹内及其周边视网膜通常在相同角度内有更高的视锥细胞密度。因此，屈光不正患者在未发生其他眼部疾病时仍能保持同正视眼同样良好的视觉功能。
本研究结果提示，将黄斑中心凹中心视为视网膜中心固视点不恰当；正常成人视网膜中心固视点以中心凹鼻侧多见。准确定位视网膜中心固视点对于精准测量病理状态下偏心位移有着重要作用，因为无论是黄斑病变还是斜弱视引起的偏心固视，其严重程度均与视功能密切相关[2, 11]。本研究提供了一种视网膜中心固视点生理偏移的测量方式，相较于国外文献报道的方式更为便捷，更适合对人群进行视网膜中心固视点位置的检测，并且为今后进一步研究正常人视功能与生理结构关系提供基础的临床数据。
本研究存在以下不足，虽然所有受试者视力均正常，但未对视力进行进一步细分和研究，如BCVA为1.5的受试者其中心固视点位置是否较1.0的受试者更接近中心凹中心。另外，就总结中心固视点位置方法方面本研究的样本量相对不足，期待进一步大样本研究来总结正常人群视网膜中心固视点的位置规律。
黄斑中心凹是视网膜结构中视敏度最高的区域，负责精细的空间视觉功能。一般情况下，正常人视物时保持中心固视，当出现黄斑病变中心视力丧失时，视网膜将以一个相对健康的位置作为偏心固视位置，固视性质也从中心固视转变为偏心固视[1]。Erbezci和Ozturk[2]研究结果表明，老年性黄斑变性患者BCVA随固视位置偏离距离的增大而下降。丁怡和陈晓[3]对黄斑裂孔患者手术前后微视野检查发现，手术后58.8%的患眼固视位置向黄斑中心凹移动，88.2%的患眼维持稳定固视。在计算偏心固视位移时，通常以黄斑中心凹中心作为视网膜中心固视点进行测量。国外研究表明，正常人视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心并不重合[4-5]，但国内鲜见相关研究。微视野检查能准确测定视网膜固视位置和定量分析固视稳定性。为探讨正常成人视网膜中心固视点与黄斑中心凹位置的关系，我们采用MP-3微视野仪对一组正常成人进行了微视野检查，初步探索一种快速、方便的测量方式分析两者位置关系，以期为固视偏移提供基础临床数据。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。遵循《赫尔辛基宣言》原则，患者均获知情同意。
2019年8月至2020年1月于沈阳市第四人民医院进行健康体检的正常成人100名100只眼纳入本研究。均为单眼入组。纳入标准：（1）双眼BCVA≥1.0；（2）双眼近视屈光度≤－6.00 DS，远视屈光度≤＋2.50 DS，双眼屈光参差≤2.00 DS；（3）眼轴长度（AL）22～24 mm；（4）受试者能充分理解检查程序并能配合完成检查。排除标准：（1）影响视功能的屈光间质改变；（2）眼球运动障碍；（3）视网膜及视神经疾病；（4）后巩膜葡萄肿；（5）眼底成像不清晰。
受试者均行BCVA、屈光度、微视野检查以及AL测量。受试者中，男性42名，女性58名；年龄18～65岁，平均年龄（46.4±14.7）岁；屈光度（－6.0～＋2.5）D，平均屈光度（－1.02±1.99）D；AL 22.04～23.96 mm，平均AL（23.22±0.47）mm。黄斑中心凹无血管区（FAZ）面积0.15～0.73 mm2，平均FAZ面积（0.38±0.13）mm2。
采用日本Nidek公司MP-3微视野计对所有受试者行视网膜中心固视检查，检查前给予受试者详细指导，如发现有光标闪动则按键作为应答，确定已掌握后方可进行检查。检查时设备自动对焦眼底并实施自动追踪视网膜。选择设备自带4-2程序，测试范围为黄斑区12°。固视目标为1°红色十字形，刺激光标大小为Goldmann Ⅲ视标，亮度范围0～34 dB，背景亮度10 cd/m2，刺激持续时间为200 ms。刺激点数为25个。其中，中心凹1个点；4°、8°、12°各8个点。微视野检查结束后设备自动拍摄高清眼底像，并自动计算视网膜中心固视点。
采用日本Nidek公司OCT血管成像（OCTA）仪的MACULA MAP X-Y模式对黄斑区进行扫描，扫描范围3 mm×3 mm。选取浅层毛细血管图像，采用Image-pro plus 6.0（IPP）图像处理软件对采集的图像进行处理，以FAZ最内层沿血管勾勒轮廓，计算FAZ面积并自动标记其中心作为黄斑中心凹中心。应用Nidek Overlay功能性多模式影像平台将标记有黄斑中心凹的浅层毛细血管图像与标记有视网膜中心固视点的眼底图像根据血管对合情况进行叠加（图1），参照Erbezci和Ozturk[2]的方法将黄斑区分为鼻侧、颞侧、上方和下方。应用IPP软件测量视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心之间的距离。测量均由同一测量者在不同时间测量3次，取平均值。
图1
示意图。黄色点为无血管区中心；红十字为视网膜中心固视点
采用SPSS 26.0软件进行统计学分析处理。所有计量资料均行正态分布检验，正态分布资料以均数±标准差（）表示。不同性别之间视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心距离的差异比较行t检验；采用Pearson相关分析对数据进行相关性检测，对有相关性的影响因素进一步进行多元线性回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
受试眼视网膜中心固视点均位于黄斑小凹范围内，与黄斑中心凹中心位置均不重合。100只眼中，视网膜中心固视点位于鼻侧、下方、颞侧、上方分别为53、23、15、9只眼（图2）。视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心距离15～313 μm，平均距离为（158.31±71.56）μm。女性、男性视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心平均距离分别为（163.36±76.98）、（151.33±63.58）μm；女性略高于男性，差异无统计意义（t=0.828，P=0.41）。
图2
视网膜中心固视点分布图。点状直线的交点为黄斑中心
Pearson相关性分析结果显示，FAZ面积与年龄（r=0.246）、屈光度（r=0.327）呈正相关（P=0.014、0.001）；年龄不能显著影响FAZ面积（P=0.828）。视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心距离和年龄、屈光度、FAZ面积均无相关性（r=0.140、－0.009、0.038，P=0.165、0.932、0.707）。对FAZ面积进一步行多元线性回归分析发现，屈光度对FAZ面积有统计学意义（B=0.022，95%CI 0.007～0.037，P=0.004）。
3 讨论
观察视网膜中心固视点与黄斑中心凹的位置关系，关键在于如何定位两者的位置。微视野计检测固视位置的可操作性和可重复性已被证实[6]。本研究采用日本Nidek公司的MP-3微视野计测量视网膜中心固视点，并利用Nidek Overlay功能性多模式影像平台将黄斑中心凹与中心固视点呈现在同一二维图像上，避免了不同设备间因分辨率不同带来的计算误差。有研究者利用视盘位置、中心凹光反射、黄斑无血管区中心、视网膜厚度以及视锥细胞密度等定位黄斑中心凹中心[4-5, 7]。本研究以黄斑无血管区中心作为中心凹中心位置，结果显示，正常成人视网膜中心固视点虽然在中心凹中心附近，但两者并不完全重合，与国外部分研究者结论一致[4-5]。Putnam等[4]以视锥细胞密度峰值作为黄斑中心凹中心，发现视网膜中心固视点与峰值位置不重合，并且视网膜中心固视点位置也不固定。Wilk等[5]分别以视锥细胞密度峰值、无血管区中心位置、中心凹底部位置作为黄斑中心凹中心，同样得出视网膜中心固视点并非解剖意义上的中心凹中心。本研究所测视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心平均距离为（158.31±71.56）μm，与既往研究结果存在差异。Li等[8]测得视网膜中心固视点与视锥细胞密度峰值距离为34 μm；Wilk等[5]测得视网膜中心固视点与3种不同定义黄斑中心凹距离分别是（63±50）、（61±31）、（80±38）μm。出现这种差异的原因可能与视网膜中心固视点检测方法不同有关，导致所测结果可能不具备可比性。Wilk等[5]采用自适应光学扫描激光检眼镜（AOSLO）进行检查，只要求受试者注视前方固定目标。而本研究增加了黄斑中心凹附近12°范围内的光刺激，同时要求受试者在注视中心固定目标的同时对这些光刺激进行应答，其结果可能更贴近受试者自然情况下的注视情况。固视目标大小也影响中心固视点位置，大的固视目标会引起更大范围的视网膜信号刺激[9]。本研究采用的是1°大小的十字固视目标，对黄斑中心凹以外视网膜的刺激影响相对较小。由于AOSLO检查时间长，后期处理也相对复杂[10]，因此受限于检查效率，既往相关研究样本量均相对较少。Putnam等[4]、Wilk等[5]研究分别为5、22人。本组100名受试者视网膜中心固视点与黄斑中心凹中心距离为15～313 μm，其有23名受试者距离在100 μm以内，因此样本量的限制可能会造成抽样误差的增大。而本研究使用的Nidek Overlay功能性多模式影像平台在检测便捷性以及后期图像处理方面的优越性，可高效检测更多人群。另外，目前国内尚无应用AOSLO测量视网膜中心固视点的相关研究，因此无法获得国人相关数据进行比较。
目前关于视网膜中心固视点的生理偏移机制以及影响因素尚不明确。有研究者认为，由于鼻侧视网膜厚度大于颞侧视网膜厚度，推测黄斑中心凹鼻侧相对较陡，视网膜中心固视点位置也会更接近这个部位[11]。此与本研究中53%的受检眼视网膜中心固视点出现在黄斑中心凹鼻侧方位的结果一致。另外，在胎儿发育时期，视锥细胞开始向黄斑中心凹移动，视网膜神经纤维向周边视网膜移动[12-13]，引起视锥细胞峰值密度位置发生偏移。Rossi和Roorda[9]认为视网膜分辨率高的部位有以下特征，视锥细胞密度峰值、无视杆以及短波长光敏感视锥细胞。无血管及神经覆盖意味着视网膜中心固视点可能会向这部分高分辨率区域靠近。注视时眼球运动可分为微眼动、漂移、眼球震颤。Poletti等[14]认为视网膜中心固视点的微小偏移会使空间视觉下降，之所以自觉视觉未受这种偏移的影响，是因为在微眼动调节下，即使视网膜中心固视点不在黄斑中心凹，也能保持良好的空间视觉[15]。本组受试者FAZ面积为（0.38±0.13）mm2，与许畅和毛晓春[16]测得的（0.30±0.11）mm2结果相近。本研究结果显示，虽然FAZ面积与屈光度相关，但视网膜中心固视点偏移距离与年龄、屈光度、FAZ面积均无相关性。Wang等[17]研究发现近视眼视网膜中心固视点偏移距离并不比正视眼大，并且在矫正视力正常的近视眼患者中，黄斑中心凹内及其周边视网膜通常在相同角度内有更高的视锥细胞密度。因此，屈光不正患者在未发生其他眼部疾病时仍能保持同正视眼同样良好的视觉功能。
本研究结果提示，将黄斑中心凹中心视为视网膜中心固视点不恰当；正常成人视网膜中心固视点以中心凹鼻侧多见。准确定位视网膜中心固视点对于精准测量病理状态下偏心位移有着重要作用，因为无论是黄斑病变还是斜弱视引起的偏心固视，其严重程度均与视功能密切相关[2, 11]。本研究提供了一种视网膜中心固视点生理偏移的测量方式，相较于国外文献报道的方式更为便捷，更适合对人群进行视网膜中心固视点位置的检测，并且为今后进一步研究正常人视功能与生理结构关系提供基础的临床数据。
本研究存在以下不足，虽然所有受试者视力均正常，但未对视力进行进一步细分和研究，如BCVA为1.5的受试者其中心固视点位置是否较1.0的受试者更接近中心凹中心。另外，就总结中心固视点位置方法方面本研究的样本量相对不足，期待进一步大样本研究来总结正常人群视网膜中心固视点的位置规律。
