Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

上交大许迅教授团队与电子科技大学黄健教授团队在STTT上发表治疗新生血管性眼病的候选多肽


 2017-05-12 STTT编辑部 Sigtrans

上海交通大学许迅教授团队和电子科技大学黄健教授团队联合在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《信号转导与靶向治疗》(Signal Transduction and Targeted Therapy, STTT)上发表了研究性文章,报道了一条在体内外均有抗新生血管活性的多肽,有望进一步开发成为治疗新生血管性眼病的新药。博士研究生章圆(上海市第一人民医院)与贺碧芳(电子科技大学)为文章的共同第一作者;通讯作者为黄健教授和许迅教授。



眼睛新生血管性疾病是眼底或眼表新生血管导致的一系列疾病,如年龄相关性黄斑变性(age related macular degeneration, AMD)、糖尿病视网膜病变、高度近视眼底病变、视网膜静脉栓塞、角膜新生血管、新生血管性青光眼等,是导致视力丧失的重要原因。目前,眼底新生血管性疾病最有效的治疗方法是玻璃体腔注射血管内皮生长因子及其受体信号通路的阻断剂,例如雷珠单抗、贝伐单抗等抗体或阿柏西普、康柏西普等受体-抗体融合蛋白。这些单抗及受体-抗体融合蛋白类药物尽管取得了巨大的成功,但仍有诸多不足。例如,相当比例的患者无效或长期用药后无效,现有药物需要大规模哺乳动物细胞培养表达,成本高,价格昂贵。因此,市场与临床急需易于生产制造、成本与价格更低的有效新药等。


在本研究中,研究人员采用血管内皮生长因子受体-抗体融合蛋白为靶标,对复杂度高达100亿的噬菌体展示随机多肽文库进行了三轮淘选,获得了11条多肽。经过与黄健教授团队在前期研究中建立的全世界最为完备的生物淘选数据库(Biopanning Data Bank, BDB, http://i.uestc.edu.cn/bdb)的搜索比对及其附属生物信息学工具的分析,排除了实验中因抗体Fc段或噬菌体增殖速度差异导致的无关多肽,提示HRHTKQRHTALH是一条特异目标多肽。该HRH多肽正好也是实验结果中最为常见的克隆,在噬菌体ELISA测试中也具有最高的亲和力。



进一步的生物信息学分析提示,该多肽模拟了VEGF-A、VEGF-B与VEGFR1及VEGF-C与VEGFR2的相互作用,可能阻断相应相应血管内皮细胞生长因子通过VEGFR1及VEGFR2传导信号。


在随后的人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)体外培养实验中,HRH多肽能剂量依赖性地抑制血管内皮细胞生长因子导致的HUVEC细胞增生,其效果显著优于无关的对照多肽,在高浓度时效果接近阳性对照药物。



HRH多肽对鸡胚血管生长也呈现出剂量依赖性的抑制作用,效果显著强于阴性对照及无关的对照多肽,在高浓度时作用接近阳性对照药物。




在大鼠角膜碱烧伤、大鼠角膜缝线等两个经典的实验动物模型中,与无关对照多肽相比,HRH多肽对大鼠角膜碱烧伤或缝线术等病理性损伤后角膜的新生血管形成及增生也呈现出非常显著的抑制作用。



 以上体外细胞培养及动物实验初步提示,HRHTKQRHTALH可能是一条能够有效抑制VEGF/VEGFR信号转导、具有明显新生血管抑制效应的多肽。以这条多肽为基础,通过一系列进一步的优化与验证,可望开发出易于大规模化学合成或大肠杆菌发酵生产、具有更高性价比、治疗新生血管性眼病的有效多肽药物或肽体药物。


参考文献:

1. Lu X, Sun X. Profile of conbercept in the treatment of neovascular age-related macular degeneration. Drug Des Devel Ther 2015; 9: 2311–2320.

2. Sun Q, Xu X. A promising future for peptides in ophthalmology: work effectively and smartly. Curr Med Chem 2015; 22: 1030–1040.

3.Li X, Xu G, Wang Y, Xu X, Liu X, Tang S et al. Safety and efficacy of conbercept in neovascular age-related macular degeneration: results from a 12-month randomized phase 2 study: AURORA study. Ophthalmology 2014; 121: 1740–1747.




许迅教授团队简介




许迅教授,上海交通大学眼科研究所所长、上海市眼病防治中心执行主任、上海市视觉复明临床医学中心主任、中华医学会眼科分会副主任委员,全国眼底病学组组长、《中华眼底病杂志》副总主编,《中华眼视光及视觉科学杂志》副主编,《中华眼科杂志》编委、Acta Ophthalmologica、Ophthalmologica编委。许迅教授在眼底病治疗积累了丰富的临床经验,具备了开拓创新,应对复杂、重大临床问题和解决疑难重症的能力。他带领团队获得国家级科技进步二等奖1项,省部级科技进步一等奖2项、二、三等奖12项,入选为国家人事部“百千万工程”国家级人选,上海市领军人才计划,获国务院政府特殊津贴及卫生部有突出贡献的中青年专家称号。


黄健教授团队简介



黄健教授,电子科技大学信息生物学研究中心主任、生物技术系主任、教育部新世纪优秀人才、中国运筹学会计算系统生物学分会理事、四川省免疫学会理事、Scientific Reports等国际科技期刊编委、成都市科技顾问团生物医药领域特聘专家。黄健教授团队长期从事生物信息学与转化医学的基础与应用研究,已发表SCI论文近50篇,总引用近1100次。主要研究方向:(1)生物信息学 聚焦免疫相关生物信息学研究,尤其是噬菌体展示等生物淘选实验的信息平台建设、数据挖掘、分析、模拟、虚拟淘选系统的构建与验证,也关注模拟肽、抗原肽及其蛋白质基因组学研究;(2)转化医学 聚焦生物信息驱动的转化医学实践,尤其是生物标志物的发现、生物淘选的转化应用、多肽及抗体等生物药物的理性设计、筛选、计算模拟与分析,专注眼科及肿瘤领域的诊断产品与新药的研究、转化。

黄健教授实验室主页: http://i.uestc.edu.cn

黄健教授Google Scholar个人主页:

https://scholar.google.com/citations?user=mSdfroMAAAAJ&hl=zh-CN


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature.com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Yuan Zhang, Bifang He, Kun Liu, Lin Ning, Delun Luo, Kai Xu, Wenli Zhu, Zhigang Wu, Jian Huang & Xun Xu. A novel peptide specifically binding to VEGF receptor suppresses angiogenesis in vitro and in vivoSignal Transduction and Targeted Therapy (2017) 2, e17010; doi:10.1038/sigtrans.2017.10

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