Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

医科院许海燕教授和国家纳米中心王琛教授在STTT上发表化学合成CXCR4拮抗多肽克服乳腺癌细胞耐药和抑制肿瘤血管形成的文章

2017-08-12 STTT编辑部 Sigtrans

中国医学科学院纳米生物医学联合研究中心许海燕教授和王琛教授在在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表论文,化学合成CXCR4拮抗多肽克服乳腺癌细胞耐药和抑制肿瘤血管形成。该文的通讯作者为许海燕教授和王琛教授,第一 作者为郭华博士。




CXCR4是趋化受体家族的重要成员之一,在数十种人类肿瘤细胞中高表达,其配体CXCL12主要由存在于骨髓、脾脏、肺脏中的基质细胞所分泌。实体肿瘤组织中也存在大量基质细胞,肿瘤细胞通过与基质细胞粘附而抵抗化疗药物的杀伤;同时,基质细胞通过分泌CXCL12从外周循环招募内皮祖细胞进入肿瘤组织,促进血管形成和介导肿瘤细胞的转移


 中国医学科学院基础医学研究所许海燕实验室和国家纳米科学中心王琛实验室合作研发了一种化学合成的新型CXCR4拮抗多肽(E5);并已在急性髓系白血病动物模型上证明了E5可有效抑制白血病细胞对CXCL12的响应,显著提高了白血病细胞对多种化疗药的敏感性,延长了白血病小鼠的生存时间[参考文献1,2]。本研究的目的是探明E5能否应用于实体肿瘤的治疗。


研究结果表明, E5能与表达CXCR4的小鼠乳腺癌细胞4T1和原代人脐静脉血管内皮细胞HUVEC细胞特异性结合(图1);在较高浓度下,通过诱导细胞凋亡对4T1细胞产生杀伤作用(图2)。



<图1. E5 had high affinity towards 4T1 cells and HUVECs (b) which had high levels of CXCR4 expression (a).>



<图2. E5 is cytotoxic to 4T1 cells in a concentration-dependent manner.>


尤其重要的是,E5能够在较低浓度下有效抑制4T1和HUVEC细胞对CXCL12和基质细胞介导的迁移与粘附的响应能力(图3);克服基质细胞对肿瘤细胞的保护作用,显著提高肿瘤细胞对多种化疗药物的敏感性(图4)。



<图3. E5 inhibited the migration of 4T1 cells or HUVECs

induced by CXCL12 (a, b, c) and the adhesion of

 4T1 cells to MS-5 cells (d).>



<图4. E5 enhanced the sensitivity of 4T1 cells to different >


在乳腺癌小鼠模型上,E5与低剂量紫三醇或长春新碱联合应用时,通过拮抗CXCR4进而下调Akt和Erk的磷酸化,并抑制肿瘤血管的生成,使化疗效果得到显著提升(图5和图6)。与此同时,在体内稳定性方面E5具有明显优势,其半衰期约为10 h,远远长于现有CXCR4拮抗分子(图7)。



<图5. E5 in combination with chemotherapeutic drugs PTX or CTX inhibited tumor growth in a breast cancer model.>



<图6. E5 inhibited CD31, CXCR4 and Akt and Erk phosphorylation in tumors of mice treated with either E5 or E5 combined with PTX or CTX.>



<图7. E5 had good in vivo stability.>


综上,E5通过干扰CXCR4/CXCL12生物轴而提高肿瘤细胞对化学药物的敏感性,显示出其在实体肿瘤治疗方面的转化价值与临床应用前景。



参考文献:

(1)Li X, Guo H, Yang Y, Meng J, Liu J, Wang C et al. A designed peptide targeting CXCR4 displays anti-acute myelocytic leukemia activity in vitro and in vivo. Sci Rep 2014; 4: 6610.

(2)Li X, Guo H, Duan H, Yang Y, Meng J, Liu J et al. Improving chemotherapeutic efficiency in acute myeloid leukemia treatments by chemically synthesized peptide interfering with CXCR4/CXCL12 axis. Sci Rep 2015; 5: 16228.



许海燕教授简介



许海燕教授,中国医学科学院纳米生物医学联合研究中心主任及基础医学研究所生物医学工程系主任。研究方向之一为基于纳米技术的抗肿瘤药物研发,涉及多种白血病耐药相关蛋白的拮抗多肽筛选及分子机制,以及天然药物与免疫佐剂的纳米新剂型等研究;此外,应用纳米材料的特性设计功能支架,调控创伤免疫微环境和引导组织再生。 

个人主页:http://zhaosheng.sbm.pumc.edu.cn/viewname. asp?/1644.html



王琛教授简介



王琛教授,国家纳米科学中心研究员,研究方向为生物体系中分子纳米结构及其效应,阐释了小分子和短肽等对淀粉样多肽组装结构与过程的调控规律;发现了淀粉样多肽与单个染料标记分子的互作模式,确定了单个标记分子在β淀粉样多肽和朊病毒多肽片段等序列上的作用位点;利用SPM技术揭示了发卡型结构中折叠位点的多重性。

个人主页:http://sourcedb.cas.cn/sourcedb_nanoctr_cas /zw/ zxrck/200906/t20090602_252691.html


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。

实验室网站:http://labs.wpi.edu/dempskilab/


Cite this article

Hua Guo, Yangyang Ge, Xiaojin Li, Yanlian Yang, Jie Meng, Jian Liu, Chen Wang & Haiyan Xu.Targeting the CXCR4/CXCL12 axis with the peptide antagonist E5 to inhibit breast tumor progression. Signal Transduction and Targeted Therapy (2017) 2, e17033;  doi:10.1038/sigtrans. 2017.33


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