Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

川大黄灿华教授在STTT上发表综述阐述氧化还原信号调控肿瘤细胞上皮间质转化(EMT)的分子机制

2017-08-18 STTT编辑部 Sigtrans

四川大学生物治疗国家重点实验室黄灿华教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表综述,系统地阐述了氧化还原信号调控肿瘤细胞上皮间质转化(EMT)的分子机制,并进一步探讨了以氧化还原调控为切入点靶向肿瘤细胞EMT的治疗策略。该文的通讯作者为黄灿华教授,第一作者为蒋静文博士。




肿瘤转移与耐药是肿瘤复发以及致死的两个主要原因,越来越多的研究证实EMT可促进肿瘤转移并产生耐药。前期研究已表明生长因子和细胞因子是激活EMT的主要因素,但其内在机制尚不清楚。近年来研究发现,在肿瘤发生发展中扮演多重角色的活性氧自由基(ROS),可通过影响胞外基质和细胞骨架重塑、细胞连接以及细胞运动调控EMT进程。


在EMT起始阶段,ROS通过氧化整合素,激活AP-1和NF-κB进而促进uPA和uPAR的转录并诱导HuR和ARE的结合,从而增加uPA和uPAR的mRNA稳定性,调控细胞外基质重塑(图1)。此外,ROS也可通过促进tubulin四聚体合成,从而破坏细胞骨架结构,或通过氧化β-actin 374位半胱氨酸,诱导细胞骨架重塑(图2)。



<图1Redox regulation of ECM remodeling>



<图2. Redox regulation of cytoskeleton remodeling.>


细胞连接受损是EMT的又一重要驱动因素。ROS通过调控NF-κB , HIF-1和TGF-β信号通路调节Snail , Twist , ZEB等转录因子,继而抑制细胞连接相关蛋白occludin , claudin , E-cadherin , connexin等的表达,破坏细胞间相互作用,触发肿瘤细胞上皮间质转化(图3)。与此同时,ROS可通过激活Src , PTEN , PI3K/Akt等相关信号通路促进肌动蛋白的重新分布与黏着斑的形成及更新,影响细胞迁移(图4)。



<图3. Redox regulation of cell–cell junctions.> 



<图4. Redox regulation of cell–cell junctions.> 


有研究表明,埃罗替尼、奥沙利铂、吉西他滨、5-氟尿嘧啶等抗癌药物的疗效受EMT的影响,抑制EMT可增强部分肿瘤细胞对相应抗癌药物的敏感性。进一步研究发现肿瘤细胞在EMT过程中,包括TGF-β , PI3K/Akt , MAPK在内的多种促存活的信号通路可被ROS激活,EMT亦可赋予肿瘤细胞以肿瘤干细胞特性,使其获得放疗化疗的耐受性(图5)。



<图5. Regulation of drug resistance by EMT.


综上所述,ROS与细胞EMT的发生密切相关,ROS的抑制剂或激动剂可用于干预细胞EMT的发生,从而影响肿瘤的转移及耐药。然而,由于不同来源、不同种类的ROS对EMT的发生有着截然不同的影响,因此进一步研究ROS对EMT的具体作用机制,探寻靶向特定来源或特定类型的ROS进而抑制EMT的策略,对有效控制肿瘤转移以及克服耐药具有重要意义。详细信息请看全文。


参考文献:

(1)Liu Y, Li Q, Zhou L, Xie N, Nice EC, Zhang H et al. Cancer drug resistance: redox resetting renders a way. Oncotarget 2016; 7: 42740–42761.

(2)Jiang J, Wang K, Nice EC, Zhang T, Huang C. High-throughput screening of cellular redox sensors using modern redox proteomics approaches. Expert Rev Proteomics 2015; 12: 543–555.



黄灿华教授简介


黄灿华教授,博士生导师。国家杰出青年科学基金获得者(2012);国家重大科学研究计划(973计划)“病毒诱导肿瘤发生的氧化还原蛋白质组研究”项目首席科学家(2013-2017);教育部长江学者特聘教授(2014-)。现任四川大学生物治疗国家重点实验室教授,华西基础医学与法医学院院长。回国以来以通讯作者在Nat Microbiol、Gastroenterology、Cancer Res、Autophagy等学术刊物上发表SCI论文60余篇。受邀请在Mass Spectrom Rev、Med Res Rev等国际学术刊物上发表多篇关于系统生物学前沿综述。国际学术刊物 Signal Transduction and Targeted Therapy、Proteomics等编委委员。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。

实验室网站:http://labs.wpi.edu/dempskilab/


Cite this article

Jingwen Jiang, Kui Wang, Yan Chen, Haining Chen, Edouard C Nice & Canhua Huang. Redox regulation in tumor cell epithelial–mesen-chymal transition: molecular basis and therapeutic strategy. Signal Transduction and Targeted Therapy (2017) 2, e17036;  doi:10. 1038/ sigtrans. 2017.36




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