Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

英国谢菲尔德大学Ke Ning教授在STTT上发表综述介绍治疗脊髓性肌萎缩的新策略-靶向 PTEN

英国谢菲尔德大学Ke Ning教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表综述介绍治疗脊髓性肌萎缩的新策略--靶PTEN。PTEN的敲除/消耗/突变和抑制PTEN活性可能促进SMA中运动神经元存活,有望成为治疗脊髓性肌萎缩的重要策略。该文的通讯作者为Ke Ning教授,第一作者为Vinay K Godena博士




      脊髓性肌肉萎缩症(Spinal muscular atrophy,SMA),是一种染色体隐性遗传性神经疾病,其特征是运动神经元变性,肌肉消瘦和麻痹。SMA是最常见的青少年神经退行性疾病之一,可以非常迅速地导致儿童死亡。但目前该疾病并无有效治疗手段。

       在这篇综述中,Ke Ning教授和Vinay K Godena博士详细介绍了SMA的临床表现情况。基于临床症状表现和发病年龄,SMA分为四种类型。其中1型最常见,其特征是严重的广泛性的肌无力和低张力。这可能会导致运动、进食、呼吸困难,无法在没有支持的情况下坐下。在疾病进展中可能会因呼吸衰竭而死亡。 2型通常出现在7-18个月的婴儿中,受2型SMA影响的儿童通常能够坐下,但需要适当的支持才能站立或行走,同时也存在呼吸困难的情况,预期寿命较短。 3型症状较轻,直到18个月后才会出现症状,3型SMA的儿童可以独立站立和行走,但肌肉无法正常发育,最终导致无法站立或行走,但通常不会影响预期寿命。 4型SMA是成年发病,发病率较其它三种低且肌肉无力和运动困难的症状较轻,预期寿命不受影响。

     随后,Ke Ning教授和Vinay K Godena博士介绍了SMA的发病机制。人体内有两个几乎相同的SMN基因:SMN1和SMN2。但SMN1才是脊髓性肌萎缩症确定基因,SMN1的突变导致SMN蛋白减少和运动神经元死亡。SMN1出问题代表发病,但是严重程度与SMN2数量有关系。SMN2越多,病症越轻。目前仍然不清楚为什么在SMA中SMN缺陷特异性影响运动神经元,但由于SMN在运动神经元分化、神经发育等中发挥的功能,运动神经元对SMN要求高于其他组织。SMA目前是不可治愈的,唯一的治疗策略是改善运动神经元中SMN蛋白水平的表达(见图1)。  



<图1  Possible therapeutic strategies for SMA.>


目前已经发现SMA小鼠和SMA培养物中的神经元细胞中存在大量的半胱天冬蛋白酶,说明这个神经细胞元倾向于凋亡。因此影响运动神经元凋亡可能会改善运动神经元中SMN蛋白水平的表达,成为治疗SMA带来新策略。而PTEN是一种在CNS中广泛表达的肿瘤抑制因子,PTEN 对 PI3K/Akt 通路有负向调节作用,抑制 PTEN能激活抗凋亡因子,该途径在许多神经变性疾病中起着重要的保护作用。而且有研究表示在SMN delta7小鼠中消除PTEN对SMA小鼠的病症有显示改善,并能提高其存活率和体重。因此PTEN很可能是一个可以治疗SMA的靶点。

          因此在本文中,Ke Ning教授和Vinay K Godena博士详细介绍了PTEN与SMA之间的关系(如图2和图3 )。并阐明了PTEN作为治疗SMA的靶点的可能性。



<图2  Schematic presentation of suggested pathways of PTEN involvement in neuronal survival.> 



<图3  General overview of the process of cell death in SMA.> 


在这篇综述中,Ke Ning教授和Vinay K Godena博士认为,除新生儿筛查避免这种疾病外,专注于提高SMN蛋白水平是有效治疗SMA的策略。重点是通过调节蛋白质合成来靶向运动神经元的内在信号通路。肿瘤抑制蛋白PTEN是Akt磷酸化的负调节因子,是有希望的治疗靶点之一。 并且研究已经表明PTEN消耗增强轴突生长并改善SMN缺陷运动神经元的存活。 不仅仅是SMA,PTEN还有可能成为其他神经变性疾病的治疗靶标


参考文献:

(1)Yang DJ, Wang XL, Ismail A, Ashman CJ, Valori CF, Wang G et al.PTEN regulates AMPA receptor-mediated cell viability in iPS-derived motor neurons. Cell Death Dis 2014; 5: e1096.

(2)Ning K, Drepper C, Valori CF, Ahsan M, Wyles M, Higginbottom A et al. PTEN depletion rescues axonal growth defect and improves survival in SMN-deficient motor neurons. Hum Mol Genet 2010; 19: 3159–3168.



Ke Ning 教授简介


Ke Ning教授1985年毕业于中国第一军医大学(南方医科大学)医学系。在中国中山医科大学进行了神经外科专业培训,1991年获得神经外科学硕士学位。1996年在中国第三军医大学获得神经科学博士学位,1997年晋升为中国南方医科大学神经外科副教授。自1999年以来,Ke Ning教授在美国,加拿大和英国进行了神经科学研究。 于2006年加入谢菲尔德大学。Ke Ning教授专注于神经性疾病的研究,目前已经在Science Translational Medicine等期刊上发表多篇优秀的SCI论文

个人主页:https://www.sheffield.ac.uk/neuroscience/staff/ ning


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。

实验室网站:http://labs.wpi.edu/dempskilab/


Cite this article

Vinay K Godena & Ke Ning. Phosphatase and tensin homologue: a therapeutic target for SMA. Signal Transduction and Targeted Therapy (2017) 2, e17038;  doi:10.1038/ sigtrans. 2017. 38


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