Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

韩为东教授在STTT发表CAR-T细胞治疗难治性B细胞淋巴瘤的近5年随访结果

解放军总医院分子免疫学研究室主任韩为东教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表以CD20为靶点的CAR-T细胞治疗复发难治性B细胞淋巴瘤的近5年随访结果。该文的通讯作者为韩为东教授,第一作者为张文英博士。




2011年以来,以CD19为靶点的嵌合抗原受体修饰的T(CAR T)细胞治疗复发难治性B细胞恶性血液疾病的临床试验性研究在国际范围内广泛开展。多数临床数据报道显示CD19-CAR T可以使得约90%的复发难治性急性B细胞性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者获得再次完全缓解(CR),使得近80%的复发难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者获益,并且约50%的患者可以获得CR[1, 2]。尽管已有较多的报道显示CAR T治疗对复发难治NHL患者可以产生较为突出的临床反应性,但对于长期安全性与有效性的报道甚少[3]。


除CD19之外,CD20也是B细胞恶性疾病治疗的重要靶点。早在2012年底,中国人民解放军总医院分子免疫室/生物治疗病区在国际上开展了以CD20为靶点的CAR T细胞治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的临床试验研究,于2014年完成并首次报道了7例患者的I期临床研究结果[4]:在安全性方面重点指出CAR T治疗在对有肺实质组织与消化道黏膜受累的DLBCL患者中应慎重应用,对大负荷患者首先应该考虑化疗减负,对于减负治疗后病灶缩减不足30%且不能维持4周的患者,CAR T治疗后不仅可能不会诱导肿瘤缩减,反而会诱发较重的细胞因子释放综合征(CRS),甚至毛细血管渗漏综合征等严重毒副反应;而对于肿瘤病灶成功减负与小病灶(SPD<30 cm2="" car="" t="" 7="" 6="" 2="" 1="" 14="" cr="" 1="" 6="" pr="" 5="" spd="">30 cm2)患者中,4例可评价,其中3例获得了3到6个月的PR,1例疾病进展(PD)。


在I期临床研究基础上,解放军总医院韩为东团队开展了CD20-CAR T治疗复发难治性NHL的IIa期临床研究,11例入组患者的相关研究结果于2016年10月在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志报道[5]。11例患者中6例在CAR T输注后评价为CR(其中1例为由1期转入IIa期继续行CD20-CAR T单独治疗的患者),3例PR,2例疾病稳定(SD),其中2例患者(1例PR,1例SD)在后期经过局部放疗后也获得了CR。


2017年10月初,中国人民解放军总医院分子免疫室/生物治疗病区韩为东团队再次在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志发表了题目为《Long-term safety and efficacy of CART-20 cells in patients with refractory or relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma: 5-years follow-up results of the phase I and IIa trials》的研究报告[6]。文章在对受试后可评价的16例患者的临床转归进行回顾总结(见图1)的基础上,重点指出:8例患者在CAR T输注(或者联合局部放疗)达到CR后,除3例在6月左右再次复发外,截止2017年7月底,仍有5例患者处于持续CR状态(1例来自I期受试者,4例来自IIa期受试者),其中1例患者张某持续CR期已经达到57月(近照见图2),3例超过40个月,1例超过20个月。与之同期,2017年7月美国NCI机构在《Molecular Therapy》报道了以CD19-CAR T治疗NHL的长期随访结果[3],显示7例患者中5例CR,其中4例患者的持续CR期分别为56,51,44,38个月。这两项研究表明CAR T治疗不仅可以使得复发难治NHL患者获得短期疗效,对于多数CAR T后获得CR的患者还可以获得长期的CR疗效。同时也表明针对CD20的CAR T治疗在复发难治性NHL患者中的长期有效性。


长期安全性方面,解放军总医院韩为东团队也观察到CAR T治疗后持续CR的患者往往伴随有较为长期的B细胞缺乏或者低下,以及低的免疫球蛋白血症。5例长期CR患者中,除1例患者在CAR T治疗后7月出现3级的带状疱疹感染外,其余患者均可以通过丙种球蛋白的定期补充有效预防3级以上的感染性疾病发生。



<图1  患者PFS的Kaplan–Meier曲线及持续缓解时间.>



<图2   张某,现年76岁,截止2017年9月底CCR达到59个月,

是全球最长的CAR T治疗复发难治性弥漫大B细胞

淋巴瘤CR时间最长的患者之一.>



参考文献:

1. Brudno JN, Kochenderfer JN. Chimeric antigen receptor T-cell therapies for lymphoma. Nature reviews Clinical oncology. 2017. doi:10.1038/nrclinonc.2017.128.

2. Wang Z, Guo Y, Han W. Current status and perspectives of chimeric antigen receptor modified T cells for cancer treatment. Protein Cell. 2017. doi:10.1007/s13238-017-0400-z.

3. Kochenderfer JN, Somerville RPT, Lu T, Yang JC, Sherry RM, Feldman SA, et al. Long-Duration Complete Remissions of Diffuse Large B Cell Lymphoma after Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy. Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. 2017. doi:10.1016/j.ymthe.2017.07.004.

4. Wang Y, Zhang WY, Han QW, Liu Y, Dai HR, Guo YL, et al. Effective response and delayed toxicities of refractory advanced diffuse large B-cell lymphoma treated by CD20-directed chimeric antigen receptor-modified T cells. Clinical immunology. 2014;155(2):160-75.

5. Zhang WY, Wang Y, Guo YL, Dai HR, Yang QM, Zhang YJ, et al. Treatment of CD20-directed Chimeric Antigen Receptor-modified T cells in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma: an early phase IIa trial report. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2016;1:16002.

6. Zhang WY, Liu Y, Wang Y, Wang CM, Yang QM, Zhu HL, et al. Long-term safety and efficacy of CART-20 cells in patients with refractory or relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma: 5-years follow-up results of the phase I and IIa trials. Signal Transduction and Targeted Therapy.2017;2: e17054. doi:10.1038/sigtrans.2017.54.



韩为东 教授简介


韩为东,男,48岁,临床医学博士,教授,临床肿瘤学博士研究生导师,首都科技创新领军人才。从事内科与血液病学临床工作10余年,研究与医学转化工作10年。解放军总医院分子免疫学研究室主任。2012年创建了解放军总医院首个生物治疗转化医学病区,国内率先建立了“前店后厂”的转化医学模式,担任首任主任。主要从事肿瘤治疗抵抗机制与临床研究,建立了多项肿瘤靶向免疫细胞治疗体系,在国内率先在国际临床试验机构注册并开展多项CART治疗的临床试验,并获得企业转化。开展了低剂量地西他滨在复发难治性实体瘤中的临床应用研究。先后承担科技部重大专项1项,973课题2项、863项目3项、国家自然基金重点项目1项,面上项目6项,北京市生物技术前沿项目1项,获得企业投资3项,4项临床治疗技术企业转让。国家发明专利15项。主编专著3部。近5年以第一作者或通讯作者发表SCI论文130余篇,累计影响因子550余分。参与获得省部级二等奖以上4项。2015年,成立了中国研究型医院生物治疗学专业委员会(二级学会),并担任首届主任委员。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


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Zhang WY, Liu Y, Wang Y, Wang CM, Yang QM, Zhu HL, et al. Long-term safety and efficacy of CART-20 cells in patients with refractory or relapsed B-cell non-Hodgkin lymphoma: 5-years follow-up results of the phase I and IIa trials. Signal Transduction and Targeted Therapy.2017;2:e17054.doi:10.1038/sigtrans. 2017.54.


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