Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

英国诺丁汉特伦特大学Tarik Regad教授在STTT上发表综述介绍多形性胶质母细胞瘤的靶向治疗



英国诺丁汉特伦特大学Tarik Regad教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表综述发表综述概述了多形性成胶质细胞瘤的发病机制,特别是涉及的关键的细胞信号通路,并总结了针对GBM中异常细胞通路的治疗策略。该文的通讯作者为Tarik Regad教授,第一作者为Joshua R D Pearson博士。




多形性成胶质细胞瘤(Glioblastoma multiforme,GBM)是最常发生的恶性中枢神经系统肿瘤,全球发病率为0.59-3.69 / 10万。GBM是目前所有神经胶质瘤中最常见(大约占所有脑肿瘤的 12~15%)且最恶性的(WHO Ⅳ级),确认后患者中位生存时间短。在12-15个月,且预后不良。不幸的是,只有3-5%的患者能存活3年以上。GBM主要发生在成人,在儿童中较少见,但主要影响儿童的脑干区域。


GBM被分为原发性或继发性,约90%的病例是原发性的,并且多在老年患者中发生。继发性病例是从较低级别的星形细胞瘤进展,在年轻患者中更为普遍。目前有研究发现原发性GBM与继发性GBM的分子发生机制不同,例如继发性GBM中有明显的IDH1突变,但原发性GBM中没有IDH1突变。常见的遗传改变与染色体臂10q的杂合性(LOH)相关,60-90%的GBM病例与之相关。影响p53基因的其他改变和缺失可能高达85.3-87%。 P53突变在继发性GBM中比原发性GBM中更常见。表皮生长因子受体(EGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的突变也与GBM发病有关,约40-57%的GBM与之相关。其他突变基因包括小鼠双分子同系物2(MDM2)(10-15%)和PTEN(20-34%)。


采用癌症基因组图谱研究网络(The Cancer Genome Atlas Research Network, TCGA)进行基因组分析帮助研究人员发现了GBM疾病进展的关键信号通路。例如, RTK/Ras/PI3K信号通路的改变涉及86-89.6%的GBM; pRB信号通路的影响77-78.9%的GBM病例。除此之外,引发GBM发生的突变可能不只涉及单条细胞通路,而是上述多条通路的发生共同引发的结果。这增加了我们理解GBM发病机理和治疗GBM的难度。


遗憾的是,现有治疗方法不足以治疗GBM。 目前用于治疗GBM的黄金标准是姑息治疗,包括手术、辅助放疗和替莫唑胺(TMZ)化疗。 尽管如此,GBM仍然是一种致命的疾病,因此开发最终能治愈这种致命疾病的策略迫在眉睫。


在本综述中,英国诺丁汉特伦特大学的Joshua Pearson和Tarik Regad教授概述了GBM的发病机制,特别是涉及的关键的细胞信号通路,并总结了针对GBM中异常细胞通路的治疗策略。首先Tarik Regad教授介绍了GBM涉及的相关受体酪氨酸激酶通路(Receptor tyrosine kinase pathways,RTK通路),见图1。其中常见的突变包括EGFR、VEGFR、PDGFR、HGFR/c-MET、FGFR、IGF-1R,并总结了靶向酪氨酸激酶通路的治疗策略,包括小分子、抗体等,见表1。



<图1  Schematic representation of RTK activation and the resultant downstream signaling. Black arrows indicate activation whereas red arrows indicate inhibition.>



表1  Examples of drugs that target the intracellular components of the RTK pathways that have undergone testing in GBM



随后,Tarik Regad教授介绍了GBM涉及的RTK下游信号通路,包括PI3K/AKT/mTOR通路、Ras/MAP/ERK通路等,并介绍了相关的治疗靶点和目前的治疗方法,见表2。


表2  Examples of drugs that target the tyrosine kinase receptors that have been tested in GBM



在此之后,Tarik Regad教授又介绍了GBM涉及的其它通路,如p53通路、蛋白激酶C(PKC)、pRb通路、MGMT通路及其相关的治疗策略,如图2。



<图2  A schematic representation of the role of p53 and pRB

signaling in response to stress signals. Black arrows indicate

activation whereas red arrows indicate inhibition.>


Tarik Regad教授认为,使用小分子抑制剂和抗体靶向这些通路的各个成分在治疗GBM方面目前已经取得了进展,因此,联合多种药物靶向多种信号传导通路的多个要素可能更有利于治疗GBM。肿瘤细胞是异质性的,更显得联合多种靶向治疗药物可能构成更有效的治疗方法。此外,GBM是发生在脑中,由于血脑屏障和存在阻止药物进入脑部的主动外排泵,许多疗法也不能产生效果。因此能通过血脑屏障传递更多药物的新的递药系统也很重要,如纳米靶向递送。除此之外,免疫疗法也可能突破血脑屏障,治疗GBM。随着这些新型疗法的发展,希望未来治疗GBM 。



参考文献:

(1)Regad T. Targeting RTK signaling pathways in cancer. Cancers (Basel) 2015; 7: 1758–1784.

(2)Waugh MG. Chromosomal instability and phosphoino-sitide pathway gene signatures in glioblastoma multiforme. Mol Neurobiol 2016; 53: 621–630.



Tarik Regad 教授简介


Tarik Regad博士是英国诺丁汉特伦特大学分子和细胞肿瘤生物学高级研究员,他的研究重点是研究癌症干细胞在癌症发生,侵袭和转移中的作用。Tarik Regad教授目前已经发表多篇优秀的SCI论文,包括 Nature Cell Biology、Nature Neuroscience、ONCOGENE、Clinical Cancer Research、Journal of Biological Chemistry等。

个人主页:https://www.ntu.ac.uk/staff-profiles/science-technology/tarik-regad


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。



Cite this article

Joshua R D Pearson & Tarik Regad. Targeting cellular pathways in glioblastoma multiforme. Signal Transduction and Targeted Therapy (2017) 2, e17040; doi:10.1038/sigtrans. 2017. 40


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