Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

加州大学洛杉矶分校Zhong Zheng教授在STTT上发文纤调蛋白聚糖通过诱发类似胚胎期细胞分子活动以减少成年皮肤瘢痕的形成




美国加州大学洛杉矶分校(University of California, Los Angeles; UCLA)的Zhong Zheng教授、Kang Ting教授以及Chia Soo教授于2017年在自然出版社与四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表研究性论文:纤调蛋白聚糖(fibromodulin)通过诱发类似胚胎期细胞分子活动以减少成年皮肤瘢痕的形成。该研究结果提示纤调蛋白聚糖(fibromodulin)可有效减少皮肤瘢痕形成并提高创伤组织的抗拉强度。Zhong Zheng教授,Kang Ting教授和Chia Soo 教授为该文章的共同通讯作者,其中第一作者为Zhong Zheng教授。




与早期胚胎时期的无疤痕修复不同[1,2],晚期胚胎和成年个体的皮肤损伤会形成瘢痕,从而对患者造成严重的功能性和心理性的伤害。数据显示,全球每年一亿患者需进行瘢痕相关修复,其修复花费高达86亿美元,然而,当前主要临床疗法对瘢痕的修复作用效果不佳或有严重副作用[3-5]。


纤调蛋白聚糖(fibromodulin)是一种广泛存在于结缔组织的细胞外基质[6],除了提供对细胞的机械支撑作用外,近期的研究表明,以纤调蛋白聚糖(fibromodulin)为代表的小型富亮氨酸蛋白聚糖(small leucine-rich proteoglycan)具有更广泛的生物作用[7-13]。


通过十多年的研究,Zhong Zheng教授,Kang Ting教授和Chia Soo 教授的研究组发现纤调蛋白聚糖(fibromodulin)对于早期胚胎时期的无疤痕修复具有决定性作用[14-16],进而发现皮内注射纤调蛋白聚糖(fibromodulin)可以明显改善成年小鼠、大鼠和猪皮肤损伤的外貌,减少瘢痕形成并提高创伤组织的抗拉强度(见图1,图2和图3)。



<图1  FMOD reduced scar formation and increased wound tensile strength in adult rat cutaneous wounds.>



<图2  FMOD reduced scar formation and increased wound tensile strength in adult Yorkshire pig cutaneous wounds.>



<图3  FMOD administration reduced scar size in adult WT and Fmod-/- mouse cutaneous wounds.>


在随后进行的机理性研究中,该团队发现在成体细胞或组织中应用纤调蛋白聚糖(fibromodulin)一方面可以抑制转移生长因子β1(transforming growth factor β1; TGFβ1)的自身表达,降低纤维化生长因子的合成,另一方面增强Smad2和Smad3信号传导,提高结缔组织生长因子(connective tissue growth factor; CTGF)的表达,促进真皮成纤维细胞(fibroblast)的迁移,以及加快成肌纤维细胞(myofibroblast)的成熟,收缩和凋亡,模拟出与早期胚胎时期的无疤痕修复相似的细胞分子行为,从而促进伤口的快速愈合,最终减少瘢痕的形成(见图4,文章还有相关视频,可点击正文“阅读原文”获得)。



<图4  FMOD delicately orchestrated TGFβ1-signaling during adult cutaneous wound healing.>


综上,考虑到猪皮肤和人皮肤在解刨结构、机械性能和创伤修复动力学方面的高度相似性,该研究结果表明纤调蛋白聚糖(fibromodulin)及其生物制剂在抑制瘢痕形成和创伤修复中具有潜在的临床应用价值,值得进一步研究。



参考文献:

(1) Larson, B.J, Longaker, M.T. & Lorenz, H.P. Scarless fetal wound healing: a basic science review. Plast Reconstr Surg 126, 1172-1180 (2010).

2 Rolfe, K.J. & Grobbelaar, A.O. A review of fetal scarless healing. ISRN dermatology 2012, 698034 (2012).

3) Research, B. Markets for Advanced Wound Manage- ment Technologies.  (BCC Research, Markets for Advanced Wound Management Technologies, 2014).

4) Sund, B. & Arrow, A.K. New Developments in Wound Care, (Clinica reports, 2000).

5 Gauglitz, G.G, Korting, H.C, Pavicic, T, Ruzicka, T. & Jeschke, M.G. Hypertrophic scarring and keloids: pathomechanisms and current and emerging treatment strategies. Mol Med 17, 113-125 (2011).

6 Iozzo, R.V, Goldoni, S, Berendsen, A.D. & Young, M.F. Small Leucine-Rich Proteoglycans: The Extracellular Matrix: an Overview.  (ed. Mecham, R.P.) 197-231 (Springer Berlin Heidelberg, 2011).

7 Merline, R, Schaefer, R.M. & Schaefer, L. The matrice- llular functions of small leucine-rich proteoglycans (SLRPs). J Cell Commun Signal 3, 323-335 (2009).

8 Schaefer, L. & Schaefer, R.M. Proteoglycans: from structural compounds to signaling molecules. Cell and tissue research 339, 237-246 (2010).

9) Zheng, Z, et al. Reprogramming of human fibroblats into multipotent cells with a single ECM proteoglycan, fibromodulin. Biomaterials 33, 5821-5831 (2012).

10) Jian, J, et al. Fibromodulin promoted in vitro and in vivo angiogenesis. Biochemical and Biophysical Research Communication 436, 537 - 542 (2013).

11 Adini, I, et al. Melanocyte-secreted fibromodulin promotes an angiogenic microenvironment. Journal Of Clinical Investigation 124, 425-436 (2014).

12 Zheng, Z, et al. Fibromodulin Enhances Angiogenesis during Cutaneous Wound Healing. Plastic and reconstructive surgery. Global open 2, e275 (2014).

13 Li, C.S, et al. Fibromodulin reprogrammed cells: A novel cell source for bone regeneration. Biomaterials 83, 194-206 (2016).

14 Soo, C, et al. Differential expression of fibromodulin, a transforming growth factor-beta modulator, in fetal skin development and scarless repair. Am J Pathol 157, 423-433 (2000).

15 Soo, C, Beanes, S, Dang, C, Zhang, X. & Ting, K. Fibromodulin, a TGF-ß modulator, promotes scarless fetal repair. Surgical Forum 578-581 (2001).

16 Zheng, Z., et al. Fibromodulin is essential for fetal-type scarless cutanous wound healing. American Journal of Pathology 186, 2824-2832 (2016).



Zhong Zheng 教授简介


Zhong Zheng教授于清华大学先后取得学士、硕士和博士学位,毕业后先后在美国南加州大学(University of Southern California)和美国加州大学洛杉矶分校从事创伤修复的研究,目前担任加州大学洛杉矶分校的助理教授。Zheng教授目前已发表40余篇SCI论文,涉及创伤修复,生物材料,组织工程,纳米材料,骨骼及软骨发育及修复,抗感染材料等方面。


Kang Ting 教授简介



Kang Ting教授,美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)牙学院正畸及生长发育科主任,毕业于哈佛大学牙学院并取得牙科博士学位。Ting教授研究方向主要有皮肤及骨组织再生,骨骼及软骨发育及修复等,经过数十年研究,Ting教授在创伤修复领域取得突破,多次获得美国NIH基金并发表40余篇SCI论文。


Chia Soo 教授简介




Chia Soo教授,毕业于美国加州大学洛杉矶分校,为美国整形外科委员会成员,曾在美国加州大学从事创伤修复研究,目前于加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院担任教授。Soo教授研究领域着重于使用组织工程技术研究骨组织及皮肤再生及修复并在该领域内发表数十篇SCI论文。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。

实验室网站:http://labs.wpi.edu/dempskilab/


Cite this article

Zhong Zheng, Aaron W James, Chenshuang Li, Wenlu Jiang, Joyce Z Wang, Grace X Chang, Kevin S Lee, Feng Chen, Emily A Berthiaume, Yao Chen, Hsin Chuan Pan, Eric C Chen, Weiming Li, Zhihe Zhao, Xinli Zhang, Kang Ting & Chia Soo. Fibromodulin reduces scar formation in adult cutaneous wounds by eliciting a fetal-like phenotype. Signal Transduction and Targeted Therapy (2017) 2, e17050; doi:10.1038/sigtrans.2017.50


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