Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

弗吉尼亚大学Mark Kester教授在STTT 上发文:STAT3介导C6-神经酰胺诱导的慢性淋巴细胞性白血病细胞死亡

美国弗吉尼亚大学医学院的Mark Kester教授于2017年在自然出版社与四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表研究性论文:STAT3介导C6-神经酰胺(CNL)诱导的慢性淋巴细胞性白血病细胞死亡。该研究结果提示可联合CNL与BTK抑制剂联合治疗慢性淋巴细胞性白血病。Mark Kester教授是该文章的通讯作者,第一作者为Ushma A Doshi博士。




慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种B淋巴细胞恶性肿瘤,其特征是表达CD5、CD19、CD20和CD23的肿瘤性B淋巴细胞在骨髓、外周血和淋巴结中克隆扩增和积累。使用氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗的标准治疗方案的总体反应率约为90%,完全缓解为72%。 尽管治疗方面取得了这些进展,CLL依然是不治之症。


大量证据表明,神经酰胺增强信号级联导致细胞死亡。但由于溶解度有限,神经酰胺无法通过传统的递药系统进入细胞内。基于此,Mark Kester教授的实验室已经开发了一种纳米脂质体的C6-神经酰胺(CNL)制剂,CNL在多种癌症体内模型中都有明显的抑制肿瘤的效果[1-7]。CNL能选择性地杀死癌细胞,目前正在进行治疗晚期实体瘤的临床试验。特别是在CLL中,Mark Kester教授已经证明,CNL选择性地靶向甘油醛-3-磷酸脱氢酶抑制Warburg效应并抑制CLL在鼠模型中生长[7]。此外,研究还发现,在CLL中,抑制细胞内神经酰胺的积累可以防止氟达拉滨诱导的细胞凋亡。而PI3K和BTK的抑制剂(如GS-1101和ibrutinib)可以通过增加细胞内神经酰胺和同时降低葡萄糖神经酰胺的水平来克服B细胞受体介导的CLL细胞的存活。总之,这些数据表明,神经酰胺能有效治疗CLL。


在本文中,Mark Kester教授发现STAT3是CLL的潜在治疗靶点,如图1, 体外和体内实验表明CNL能抑制STAT3的磷酸化,进一步研究发现CNL能抑制STAT3的Y705和S727的磷酸化,如图2。



<图1  STAT3 is a potential therapeutic target in CLL.>




<图2  CNL suppresses the phosphorylation of STAT3 at both Y705 and S727 residues.>


研究表明,CNL诱导CLL细胞坏死性细胞死亡, 而CNL抑制STAT3磷酸化是其关键因素,进一步的研究发现,CNL能抑制STAT3上游激酶,包括Bruton酪氨酸激酶(BTK),见图3,同时CNL抑制STAT3的转录活性,见图4。



<图3 CNL suppresses STAT3 phosphorylation via multiple kinases including BTK.>




<图4 CNL suppresses the transcriptional activity of STAT3.>


综上,该研究揭示了STAT3在CNL 治疗CLL中发挥的重要作用。同时,研究结果提示联合应用CNL和BTK抑制剂ibrutinib可增强治疗效果,这也为CLL的治疗提供了新的策略。(PS:目前CNL已经进入临床实验阶段,Investigational New Drug# 109471; Clinical trial#:NCT02834611)。



参考文献:

(1)Liu X, Ryland L, Yang J, Liao A, Aliaga C, Watts R et al. Targeting of survivin by nanoliposomal ceramide induces complete remission in a rat model of NK-LGL leukemia. Blood 2010; 116: 4192–4201.

(2)Tran MA, Smith CD, Kester M, Robertson GP. Combining nanoliposomal ceramide with sorafenib synergistically inhibits melanoma and breast cancer cell survival to decrease tumor development. Clin Cancer Res 2008; 14: 3571–3581.

(3)Watters RJ, Fox TE, Tan SF, Shanmugavelandy S, Choby JE, Broeg K et al. Targeting glucosylceramide synthase synergizes with C6-ceramide nanoliposomes to induce apoptosis in natural killer cell leukemia. Leuk Lymphoma 2013; 54: 1288–1296.

(4)Stover TC, Sharma A, Robertson GP, Kester M. Systemic delivery of liposomal short-chain ceramide limits solid tumor growth in murine models of breast adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2005; 11: 3465–3474.

(5)Tagaram HR, Divittore NA, Barth BM, Kaiser JM, Avella D, Kimchi ET et al. Nanoliposomal ceramide prevents in vivo growth of hepatocellular carcinoma. Gut 2011; 60: 695–701.

(6)Haakenson JK, Khokhlatchev AV, Choi YJ, Linton SS, Zhang P, Zaki PM et al. Lysosomal degradation of CD44 mediates ceramide nanoliposome-induced anoikis and diminshed extravasation in metastatic carcinoma cells. J Biol Chem 2015; 290: 8632–8643.

(7)Ryland LK, Doshi UA, Shanmugavelandy SS, Fox TE, Aliaga C, Broeg K et al. C6-ceramide nanoliposomes target the Warburg effect in chronic lymphocytic leukemia. PLoS ONE 2013; 8: e84648.



Mark Kester 教授简介


Mark Kester在纽约布法罗州立大学取得了博士学位,随后进入伊利诺斯大学芝加哥分校进入博士后的研究。在完成博士后研究后,Mark Kester目前是美国弗吉尼亚大学医学院教授。Kester博士的主要研究方向包括靶向药物纳米递送技术。其技术获得了广泛的应用,Kester博士参与建立了采用其技术的多家公司。此外,由其作为共同作者所著并由Elsevier,Ltd.出版的《Integrated Pharmacology》被英国医学会公认为“highly commended textbook”。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Ushma A Doshi, Jeremy Shaw, Todd E Fox, David F Claxton, Thomas P Loughran & Mark Kester. STAT3 mediates C6-ceramide-induced cell death in chronic lymphocytic leukemia. Signal Transduction and Targeted Therapy (2017) 2,  e17051; doi:10.1038/sigtrans. 2017. 51


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