Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

上海生科院康建胜教授在STTT发表去甲肾上腺素 (NE)激活线粒体复合物V调控褐色脂肪细胞产热效率论文

中国科学院上海生命科学研究院康建胜教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表论文,揭示了去甲肾上腺素(NE)激活线粒体复合物V具有ATP水解酶活性的质子泵功能调控了褐色脂肪细胞产热效率。该文的通讯作者为康建胜教授,第一作者为谢涛嵘博士和刘春凤博士。



冷刺激能使交感神经兴奋并释放神经递质去甲肾上腺素(NE),NE通过肾上腺素受体信号通路可以诱导褐色脂肪组织消耗能量产热。2009年新英格兰医学杂志同期三篇文章报道,经过低温(16-19°C)两个小时诱导后,大部分成年人都能检测到褐色脂肪组织的存在[1-3](如图1)。然而,近年利用褐色脂肪组织产热治疗肥胖症的尝试一直没有成功[4,5]。作者前期和当前工作中利用线粒体测温法发现并证实了 NE诱导褐色脂肪细胞产热效率低[6],可以部分解释利用肾上腺素受体激动剂来研发肥胖症药物失败的原因。

<图1  褐色脂肪细胞>


为了回答什么内在因素导致NE诱导的褐色脂肪细胞产热效率低,作者深入系统研究了NE刺激时褐色脂肪细胞内代谢参数的变化及相互关系,发现褐色脂肪细胞是否响应NE的刺激产热,是线粒体内膜质子泵和质子漏作用综合加权的结果。通过药理学手段及活细胞代谢监测,作者确定NE刺激激活了褐色脂肪细胞线粒体复合物V的ATP水解酶功能,即线粒体复合物V在NE刺激条件下不行使ATP合成酶的功能,而是功能反转成ATP水解酶。线粒体复合物V水解ATP,向线粒体膜间隙泵质子,反制了UCP1质子漏的作用,导致部分褐色脂肪细胞胞浆酸化和线粒体膜电压超级化。线粒体复合物V泵氢离子的功能与UCP1的解偶联作用相互拮抗,形成一种新型的无效循环(futile cycle),不产热,而是抑制产热,从而导致NE诱导的褐色脂肪细胞产热效率(~20%)较低。进一步研究发现,用寡霉素抑制线粒体复合物V功能后,可以最大限度利用NE诱导褐色脂肪细胞的产热效率,如图2。



<图2  交感神经递质NE和ATP促进褐色脂肪细胞产热示意图>


为什么NE诱导的褐色脂肪细胞产热效率低呢?在生理条件下,NE的释放可以通过多种途径,如交感神经释放神经递质和肾上腺分泌激素的方式。在应急或应激状态下("fight or flight" response),肾上腺分泌激素增加,血液循环中NE含量上升。为了避免不必要或多余热量的产生,NE做为激素被分泌增加时,会激活褐色脂肪细胞线粒体复合物V的质子泵功能,与被游离脂肪酸激活了的UCP1解偶联功能形成无效循环。


NE诱导褐色脂肪细胞产热的低效率提示:冷刺激条件下,NE需要协同作用因子,提升褐色脂肪组织对冷刺激响应的特异性和效率。作者考虑到交感神经会同时释放神经递质NE和ATP,做了进一步的测试和研究。发现ATP胞外作用可以激活细胞膜上多种P2受体下游信号通路而导致瞬间的钙离子内流,胞内及线粒体内钙离子浓度的上升能增强线粒体复合物V的ATP合成酶活性,即抑制了线粒体复合物V功能的反转,从而促进褐色脂肪细胞产热。因此,在外界环境相对低温,机体需要更多热量维持体温时,需要NE和ATP两种交感神经神经递质同时作用,保证褐色脂肪组织对冷刺激诱导产热的特异性和效率。ATP做为神经递质对褐色脂肪细胞的胞外刺激增强作用,成功地解释了人体体内实验结果:NE类似物不能有效激活褐色脂肪组织,但冷刺激能有效诱导人褐色脂肪组织产热[7]。冷刺激能通过皮肤感受器将信号传递到下丘脑,进而传导至褐色脂肪组织,并使组织内的交感神经兴奋[8],从而释放交感神经递质NE和ATP,使褐色脂肪组织有效产热。


综上,作者揭示了NE激活线粒体复合物V具有ATP水解酶活性的质子泵功能调控了褐色脂肪细胞产热效率;神经递质ATP通过增强线粒体复合物V 的ATP合成酶功能,提升与NE共刺激诱导的褐色脂肪细胞产热效率(~60%)。为有效或充分利用褐色脂肪组织的潜能消耗多余能量,对代谢性疾病(如肥胖和二型糖尿病)的干预治疗,此项研究工作提供了新的靶点和策略。



参考文献:

(1) Cypess AM, Lehman S, Williams G, Tal I, Rodman D, Goldfine AB et al. Identification and Importance of Brown Adipose Tissue in Adult Humans. N Engl J Med 2009; 360: 1509–1517.

(2) van Marken Lichtenbelt WD, Vanhommerig JW, Smulders NM, Drossaerts JMAFL, Kemerink GJ, Bouvy ND et al. Cold-Activated Brown Adipose Tissue in Healthy Men. N Engl J Med 2009; 360: 1500–1508.

(3) Virtanen KA, Lidell ME, Orava J, Heglind M, Westergren R, Niemi T et al. Functional Brown Adipose Tissue in Healthy Adults. N Engl J Med 2009; 360: 1518–1525.

(4) Arch JRS. Challenges in β3-adrenoceptor agonist drug development. Ther Adv Endocrinol Metab 2011; 2: 59–64.

(5)Carey AL, Formosa MF, Every BV, Bertovic D, Eikelis N, Lambert GW et al. Ephedrine activates brown adipose tissue in lean but not obese humans. Diabetologia 2012; 56: 147–155.

(6) Xie T-R, Liu C-F, Kang J-S. Dye-based mito-therm- ometry and its application in thermogenesis of brown adipocytes. Biophys Rep 2017. doi:10.1007/s41048-017-0039-6.

(7) Cypess AM, Chen Y-C, Sze C, Wang K, English J, Chan O et al. Cold but not sympathomimetics activates human brown adipose tissue in vivo. Proc Natl Acad Sci 2012; 109: 10001–10005.

(8) Nakamura K, Morrison SF. A thermosensory pathway that controls body temperature. Nat Neurosci 2008; 11: 62–71.



康建胜  教授简介


康建胜,研究员,1995年于南开大学生物化学与分子生物学系分子生物学专业获学士学位,2001年于中国科学院上海生物化学研究所获博士学位。2001年至2009年在麻省理工大学(MIT)学习记忆中心、美国国立卫生研究院(NIH)国立神经疾病及中风研究所(NINDS)先后进行了博士后研究工作。2009年受聘于中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所担任研究员和研究组长。2009年入选中国科学院“百人计划”获择优资助,主持或参与了973课题2项,国自然面上项目1项,申请国内外专利7项。2017年加盟郑州大学第一附属医院,研究方向为线粒体能量代谢及相关疾病。(1)神经退行性疾病的神经元萎缩模型及其保护机制;(2)褐色脂肪细胞线粒体产热调控机理研究,以及代谢性疾病(如肥胖和癌症)模型的构建和应用;(3)线粒体发生及其在发育中的作用和功能;(4)线粒体光遗传学的研究及其在神经退行性疾病和衰老模型中的应用。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Tao-Rong Xie, Chun-Feng Liu & Jian-Sheng Kang. Sympathetic transmitters control thermogenic efficacy of brown adipocytes by modulating mitochondrial complex V. Signal Transduction and Targeted Therapy (2017) 2, e17060;  doi:10.1038/ sigtrans.2017.60


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