Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

浙江大学韩卫东教授在STTT上发表综述介绍 PFKFB3在癌症中的重要作用

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科韩卫东教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表综述,介绍PFKFB3在癌症中的重要作用。该文的通讯作者为韩卫东教授,第一作者为石林林博士。



糖酵解是将葡萄糖转化成丙酮酸的代谢途径。 利用该过程释放的自由能,形成高能化合物ATP和NADH。即使在氧气存在的情况下,高速率的糖酵解也是肿瘤代谢的标志,这种现象被称为“Warburg Effect”。糖酵解的速率受到不同机制的不同程度的影响。其中一个关键步骤就是通过6-磷酸果糖-1-激酶(PFK-1)将果糖-6-磷酸(F6P)转化成果糖-1,6-二磷酸(F1,6P2),这是一个限速步骤。细胞内变构调节剂果糖2,6-二磷酸(F2,6P2)是PFK-1的有效激活剂,F2,6P2增加PFK-1对F6P的亲和力并且超过ATP对PFK-1的强直变构抑制作用,从而进行F1,6P2的合成。F2,6P2的细胞内稳态浓度受同源二聚体和双功能酶PFK-2 / FBPase(PFKFB)家族控制。尽管PFKFB(PFKFB1-4)的核心催化结构域具有高度的序列同源性(85%),但它们具有不同的性质,包括组织表达谱,它们的激酶/磷酸酶活性的比例以及它们对蛋白激酶、激素和生长因子信号的反应。由pfkfb3基因编码的PFKFB3双功能同工酶具有最高的激酶:磷酸酶活性比率,因此能维持高的糖酵解率。此外,PFKFB3存在不同的剪接变体。 例如,已经在人脑中发现了六种PFKFB3的剪接变体。研究表明,PFKFB3与癌症的许多方面有关,包括致癌、癌细胞增殖、血管侵袭性、耐药性和肿瘤境。


在这篇综述中,韩卫东教授首先介绍了PFKFB3的结构,如图1。PFKFB3基因至少含有19个外显子,可分为恒定区和可变区2个区域。 可变区含有七个外显子,命名为A-G,这个区域的变异导致六种PFKFB3亚型。 PFKFB3在其3'UTR中包含AUUUA不稳定性元件的多个拷贝。 PFKFB3蛋白具有两个同源二聚体亚基。 PFKFB3的每个亚基包含两个功能结构域:N端激酶结构域和C端磷酸酶结构域。



<图1  General structure of the PFKFB3 gene and protein.>


韩卫东教授介绍了PFKFB3相关通路,如Ras信号通路、p53、AMPK 和PTEN信号通路等。除此以外,MiR-206和miR-26b通过与PFKFB3 mRNA的3'UTR相互作用而抑制PFKFB3。 PFKFB3的其他负调节物如泛素连接酶APC / C-Cdh1和SCF能催化PFKFB3蛋白的降解,进而导致细胞中糖酵解降低。 PFKFB3在C末端区域内的Ser461被MK234,AMPK38,PKA和PKC磷酸化。如图2和表2。



<图2  Signaling pathways involving PFKFB3.>


表2  Regulatory mechanisms of PFKFB3



随后,韩卫东教授总结了PFKFB3对正常癌细胞、癌症干细胞、内皮细胞和免疫细胞中对代谢的影响。并总结了PFKFB3作为潜在的肿瘤治疗靶点的研究进展情况,如图3表3。详细信息讲点击“阅读原文”。



<图3  Roles of PFKFB3 in different cancer cells.>


表3  PFKFB3 in different cancer cell lines





韩卫东  教授简介


韩卫东,37岁,副研究员、副主任医师、博士生导师,浙江省151人才,浙江省杰出青年基金获得者,兼任中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员、浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员等。2008-6获得浙江大学博士学位后进入浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科工作至今,期间于2011.4-2012.10至美国City of Hope National Medical Center进行博士后训练。主要研究方向:1.肠炎相关性结直肠癌发生、发展的机制研究。2.肿瘤靶向治疗耐药机制及其应对策略研究。主持国家自然基金面上项目2项,青年项目1项。至今发表SCI论文50余篇,其中一作及通讯作者30余篇,包括:Autophagy, Cancer Res, Mol Cancer Ther, Theranostics等,他引次数超过2000次。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Linlin Shi,Hongming Pan,Zhen Liu, Jiansheng Xie & Weidong Han et al.Roles of PFKFB3 in cancer. Signal Transduction and Targeted Therapy.2017;2:e17044.doi:10.1038/sigtrans. 2017.44.


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