Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

加拿大曼尼托巴大学Suresh Mishra教授在STTT上发表综述Prohibitin作为调节酪氨酸激酶信号传导的潜在治疗靶点

加拿大曼尼托巴大学Suresh Mishra教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表综述,介绍抑制素蛋白(Prohibitin,PHB)的功能,PHB参与调节酪氨酸激酶信号传导,可作为潜在治疗靶点治疗多种与酪氨酸激酶信号传导失调相关的疾病,如癌症、糖尿病等。该文的通讯作者为Suresh Mishra教授,第一作者为Sudharsana Rao Ande博士。



抑制素蛋白(Prohibitin,PHB)又称抗增殖蛋白,是一种高度保守的蛋白质,具有多种功能。PHB 位于线粒体内膜、细胞核、细胞膜和基质中,由于其结构的保守性和功能的多样性,决定了其参与细胞的多种生物学进程,如细胞增殖、线粒体管理和脂肪形成等。研究表明,PHB 具有抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡和作为信号分子等重要作用。抑制素蛋白位于细胞内不同的区域也决定了它发挥不同的功能,如作为膜信号传导中的衔接分子,线粒体中的支架蛋白和细胞核中的转录共同调节因子。然而,其细胞定位和不同功能之间的确切关系仍然还需要更多的研究。越来越多的证据表明,抑制素蛋白的磷酸化在许多细胞信号通路和细胞内运输中发挥重要作用。在这篇综述中,Suresh Mishra教授讨论了已知的和潜在的抑制素蛋白的位点特异性磷酸化功能的重要性,及其对相应细胞功能的调节作用。并认为抑制素蛋白可作为酪氨酸激酶信号转导靶向治疗的潜在靶点,可通过影响抑制素蛋白调节涉及酪氨酸激酶的多种信号通路,如胰岛素通路,Akt信号通路和T细胞免疫信号通路等。


在综述中,Suresh Mishra教授首先介绍了PHB的基本结构和功能。到目前为止,已知的抗增殖蛋白家族包含 PHB1 和 PHB2 两个同源亚型。人的为 PHB1, 由 275 个氨基酸组成,其基因位于 17q21 染色体上。PHB1蛋白序列中有三个主要的结构域:N端为疏水性α螺旋,在功能上作为膜锚定结构域;中间区域为PHB结构域;C端为卷曲螺旋结构域,包含一小段的核定位序列(如图1)。



<图1  A schematic diagram showing the location of known phosphorylation sites in different structural

domains in PHB1.>


PHB1涉及不同的基本细胞功能,例如细胞增殖、细胞周期控制、分化和保护细胞免受氧化应激,并且它还可以作为分子伴侣。尽管科学家发现PHB1已经25年了,但对如何调节PHB1还所知不多。不幸的是,PHB1的全身性敲除导致胚胎死亡,例如秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)和小家鼠(mus musculus),这阻碍了研究人员在分子水平上识别和阐明PHB1的分子功能。同时, 目前已知PHB1可经历多种翻译后修饰,如O-GlcNAc修饰、棕榈酰化、泛素化、磷酸化和半胱氨酸氧化。(图2)



<图2  A schematic diagram showing known and potential crosstalk between tyrosine phosphorylation and serine/threonine phosphorylation or O-GlcNAc

modification in PHB1.>


磷酸化是PHB1的基本翻译后修饰,可调节PHB1的功能及其对某些蛋白质的特异性结合。目前已知PHB1中有两种主要的磷酸化形式,丝氨酸/苏氨酸磷酸化和酪氨酸磷酸化。在这篇综述中,作者重点介绍了PHB1的磷酸化。在整个人PHB1蛋白中,在第28、114、249和259位有4个酪氨酸残基,并且它们在不同物种中都是高度保守的。目前已有研究发现,PHB1在多个残基处发生酪氨酸磷酸化(图3)



<图3  A schematic diagram showing the relationship among various posttranslational modifications of PHB1 and their relevance to the regulation of PHB1 functions and cell signaling events.>


目前有多篇报道显示,PHB1在被各种刺激激活后会发生酪氨酸磷酸化。这些刺激包括胰岛素(insulin signaling)、表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和胰岛素样生长因子,最近的研究发现PHB1在MAPK / ERK信号通路,PI3激酶/ Akt信号通路,TGF-β信号通路、STAT3信号通路和线粒体(图4)中发挥着至关重要的作用。作者在本文中,详细描述了酪氨酸磷酸化PHB1在各种信号传导途径中所起的作用及其调节这些信号分子的作用机制。



图4  A schematic diagram showing a potential role of the phosphorylation of PHB1 at tyrosine (for example, Y114) residue(s) in the iron binding function of PHB.



参考文献:

(1)Nguyen KH, Ande SR, Mishra S. Prohibitin: an unexpected role in sex dimorphic functions. Biol Sex Differ 2016; 7: 30.

(2)Ande SR, Nguyen KH, Gregoire Nyomba BL, Mishra S. Prohibitin-induced, obesity-associated insulin resistance and accompanying low-grade inflammation causes NASH and HCC. Sci Rep 2016; 6: 23608.

(3)Mishra S, Nyomba BL. Prohibitin—at the crossroads of obesity-linked diabetes and cancer. Exp Biol Med (Maywood) 2017; 242: 1170–1177.

(4)Nguyen KH, Ande SR, Mishra S. Obesity-related abnormalities couple environmental triggers with genetic susceptibility in adult-onset T1D. Biochem Biophys Res Commun 2016; 470: 94–100.

(5)Ande SR, Nguyen KH, Padilla-Meier GP, Wahida W, Nyomba BL, Mishra S. Prohibitin overexpression in adipocytes induces mitochondrial biogenesis, leads to obesity development, and affects glucose homeostasis in a sex-specific manner. Diabetes2014; 63: 3734–3741.

(6)Ande SR, Nguyen KH, Nyomba BL, Mishra S. Prohibitin in adipose and immune functions. Trends Endocrinol Metab 2016; 27: 531–541.

(7)Ande SR, Mishra S. Nuclear coded mitochondrial protein prohibitin is an iron regulated iron binding protein. Mitochondrion 2011; 11: 40–47.

(8)Mishra S, Ande SR, Nyomba BL. The role of prohibitin in cell signaling. FEBS J 2010; 277: 3937–3946.

(9)Mishra S, Ande SR, Salter NW. O-GlcNAc modification: why so intimately associated with phosphorylation? Cell Commun Signal2011; 9: 1.



Suresh Mishra  教授简介


Suresh Mishra教授1996年在印度德里大学获得博士学位,随后前往美国肯塔基州路易斯维尔大学从事博士后工作,2001年年在加拿大曼尼托巴大学担任研究助理,2013年成为加拿大曼尼托巴大学雷迪医学院副教授。Suresh Mishra教授致力于研究与肥胖和糖尿病相关的癌症。为此,Mishra教授研究组开发了新型的临床前啮齿动物模型,该模型可自发发生肥胖和糖尿病相关的癌症。 Mishra教授目前的研究兴趣包括:1)脂肪- 免疫相关联的研究,特别是与肥胖相关的不同类型的癌症的发展中的代谢和免疫失调。 2)阐明与代谢损伤和线粒体失调有关的代谢酶和线粒体蛋白及其相关的翻译后修饰机制;3)抑制素蛋白(Prohibitin)在巨噬细胞和树突状细胞的功能以及其在免疫检查点通路中的作用

个人主页:

http://umanitoba.ca/faculties/health_sciences/medicine/units/physiology/contacts/mishra.html


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Sudharsana Rao Ande, Yang Xin Zi Xu & Suresh Mishra et al. Prohibitin: a potential therapeutic target in tyrosine kinase signaling. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2017;2: e17059. doi:10.1038/sigtrans. 2017. 59.


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