Signal Transduction and Targeted Therapy

Signal Transduction and Targeted Therapy

Shuttleworth 教授在STTT发表文章发现PIK3CB新型体细胞致癌突变及其功能表征

英国Karus制药公司(Karus Therapeutics Ltd.)Stephen Shuttleworth教授在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表文章,发现PIK3CB新型体细胞致癌突变及其功能表征。该文的通讯作者为Stephen Shuttleworth教授,第一作者为Andrew Whale博士。




I类磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)是胞内磷脂酰肌醇激酶,通常包含一个调节亚基和一个催化亚基,调节亚基为p85,催化亚基有4种,包括p110α,p110β,p110δ和p110γ,这些亚基都有单独的基因编码。PI3K信号调节一系列重要的细胞过程,包括转录、翻译(例如调节S6核糖体蛋白)、细胞存活。


由I类PI3K引发的信号传导通路在多种肿瘤类型中失调,影响细胞增殖、生存和凋亡。I类磷酸肌醇3-激酶(PI3K)酶在过去20年作为癌症治疗中的药物靶标已经引起相当大的关注。目前批准的PI3K抑制剂包括吉利德科技公司(Gilead Sciences Inc.)的idelalisib (Zydelig)和拜耳的copanlisib (Aliqopa),它是p110δ选择性抑制剂,用于治疗血液恶性肿瘤。而目前在临床开发阶段的用于治疗实体肿瘤的大多数PI3K靶向药物都是广谱p110抑制剂。然而,最近已经研发重点则放到了选择性的PI3K抑制剂,特别是针对 p110β的选择性抑制剂。已经研究发现,野生型p110β过度表达是致癌的,并且会促进肿瘤转移。


目前已经发现了多种PIK3CA(编码p110α催化亚基的基因)的致癌突变。与PIK3CA不同,以前的研究认为PIK3CB(编码p110β的基因)能在缺乏突变的情况下驱动癌细胞增殖和肿瘤发生,特别是在表达野生型PIK3CA并丧失功能性PTEN的肿瘤的情况下。目前,关于PIK3CB突变的报道较少,然而,在大多数情况下,这些突变都被证明是致癌的。


在这篇文章中,Karus Therapeutics公司的Andrew Whale博士,Stephen Shuttleworth教授通过对去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)病人的肿瘤标本的全基因组测序研究发现,他们都含有PIK3CB催化结构域突变体p110βE1051K。如图1 。



<图1  Somatic mutation in the PIK3CB coding DNA sequence (CDS) at position 3151 (G to A substitution) results in an activating E1051K point mutation in p110β.>


进一步的研究表明,p110βE1051K是功能获得性突变,驱动PI3K信号传导,致瘤性细胞生长和迁移。如图2。



<图2  PI3K signaling in cells with an endogenous PIK3CB mutation is dependent on p110β.>


随后,实验发现表达p110βE1051K的肿瘤细胞对p110β抑制敏感,如图3。



<图3  Inhibition of proliferation of cell lines expressing p110βE1051K.>


综上,作者发现了p110βE1051K突变作为致癌驱动因素,这个发现增加了靶向选择性靶向p110β治疗癌症的理论基础,表明有必要继续进一步开发特异性PI3K抑制剂用于癌症治疗。



参考文献

(1)J Med Chem. 2012 Jun 28;55(12):5887-900. doi: 10. 1021/jm3003747. Epub 2012 Jun 11. Discovery of novel PI3-kinase δ specific inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis: taming CYP3A4 time-dependent inhibition.

(2)J Med Chem. 2011 Nov 24;54(22):7815-33. doi: 10. 1021/jm2007084. Epub 2011 Oct 21.

Rational design of phosphoinositide 3-kinase α inhibitors that exhibit selectivity over the phosphoinositide 3-kinase β isoform.

(3)Bioorg Med Chem Lett. 2012 Jul 1;22(13):4296-302. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.05.027. Epub 2012 May 17. Potent and selective inhibitors of PI3Kδ: obtaining isoform selectivity from the affinity pocket and tryptophan shelf.



Andrew Whale  博士简介


Andrew Whale在东英吉利大学获得理学学士学位,并在伦敦帝国理工学院获得细胞与分子生物学博士学位,之后在国王学院开展博士后研究,主要研究内容为癌症转移过程中激酶信号和肌动蛋白细胞骨架的作用。Whale博士曾在多家英国生物技术/制药公司领导过研发团队,包括Karus Therapeutics,他在2014年至2017年间担任组长(生物学)。在此期间,Karus开发的PI3K-p110β/δ和HDAC6抑制剂 在2016年和2017年进入一期临床试验。同时Whale博士研究探索PIK3CB突变,并发表多篇SCI论文。 Whale博士目前在Immunocore Ltd 工作.


Stephen Shuttleworth  教授简介


Stephen Shuttleworth博士从利物浦大学获得化学学士学位和博士学位,于2008年加入Karus制药公司,并于2017年获委任为首席运营官。他主管PI3K-p110β/δ抑制剂和HDAC6抑制剂研发项目,指导研发的KA2237和KA2507分别于2016年和2017年进入I期临床试验阶段。此前,Shuttleworth博士在英国和北美的生物技术公司担任研发领导职务,研发多个疾病领域的多个治疗靶点,包括Chiroscience,BiochemPharma,Tularik,CRUK和Piramed。他领导的PI3K项目,设计并开展了Pictilisib的临床前研究,与Genentech合作,随后被罗氏公司收购并进入II期试验。他是PI3K和HDAC研发领域公认的意见领袖,已经广泛发表多篇SCI论文,并在多个国际会议上受邀发表演讲。 2007年,他被任命为英国皇家化学学会会员,并于2014年在曼彻斯特大学担任名誉教授(分子与临床肿瘤科学,医学院)。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Andrew D Whale, Lucy Colman, Letitia Lensun, Helen L Rogers & Stephen J Shuttleworth. Functional characterization of a novel somatic oncogenic mutation of PIK3CB. Signal Transduction and Targeted Therapy.2017;2: e17063. doi:10.1038/sigtrans.2017.63.


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